劉亞松

中國目前是世界上最大的糖尿病流行國家，并且我國的糖尿病人數(shù)近些年仍在不斷增加。流行病學調查研究顯示，我國糖尿病發(fā)病率逐年升高，從1980年的0.67%增長到現(xiàn)在的10.9%～11.6%，糖尿病前期的患病率高達50.1%[1]，進而造成糖尿病并發(fā)癥的增加，尤其是糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)的發(fā)生和發(fā)展，在不久的將來我國DKD或將成為引起終末期腎病的主要原因[2]。早期DKD的病理損傷表現(xiàn)為腎小球肥大、系膜區(qū)細胞外基質的進行性聚集及足細胞的損傷，積極有效的治療可有效控制腎臟損傷的進展，一旦進入后期發(fā)生腎小球、腎小管間質纖維化，患者往往在5～10年進展至終末期腎病，需要腎臟替代治療[3]。高糖誘發(fā)氧化應激損傷可經過多種途徑參與足細胞的損傷，是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的基礎[4]。體內氧化應激的始發(fā)因素是活性氧簇，介導炎性反應因子釋放，使血管形態(tài)結構改變及通透性增大[5]。α-硫辛酸作為一種強效抗氧化劑，在臨床上應用廣泛，臨床研究證實，α-硫辛酸不僅可有效降低DKD患者的蛋白尿水平，還可調節(jié)患者體內的氧化應激和炎性反應[6]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸可在一定程度上改善因氧化應激介導的DKD大鼠的足細胞損傷[7]。但α-硫辛酸對DKD患者氧化應激、炎性反應、足細胞損傷的研究報道較少，故本研究基于DKD患者血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)及尿液足細胞標志蛋白(PCX)變化，進一步探討硫辛酸對早期DKD的治療機制。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2017年12月就診于安徽省太湖縣人民醫(yī)院內一科的DKD患者60例，患者24 h尿白蛋白排泄率30～300 mg，采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組各30例，研究結束最終治療組納入27例患者，對照組納入28例患者。治療組男14例，女13例；年齡(58.01±4.71)歲；病程(6.79±2.31)年。對照組男15例，女13例；年齡(57.03±3.61)歲；病程(7.23±3.44)年。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者入院后均加強糖尿病宣教，予糖尿病低鹽、低脂及優(yōu)質蛋白飲食，合理運動，選擇口服降糖藥及皮下注射胰島素降糖，抗凝調脂用藥參照指南要求[8]。治療組給予硫辛酸注射液(山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司生產，國藥準字H20044676)450 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，每天1次。對照組給予0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每天1次。2組均治療2周。

1.3 觀察指標與方法 分別于治療前后收集患者早晨空腹靜脈血及尿液標本，離心后保存，檢測2組患者治療前后空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、尿素氮、血清肌酐、24 h尿蛋白排泄率；ELISA法檢測IL-6、hs-CRP水平，SOD、MDA水平及PCX水平。ELISA試劑盒均購置于上海撫生實業(yè)有限公司，批號分別為IL-6(A000254)、hs-CRP(A001297)、SOD(A001200)、MDA(A000490)、PCX(A100167)。

2 結 果

2.1 治療前后空腹血糖、三酰甘油及總膽固醇水平比較 治療前，2組患者空腹血糖、三酰甘油及總膽固醇水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者空腹血糖、三酰甘油及總膽固醇水平均較治療前下降，且治療組三酰甘油及總膽固醇水平均低于對照組(P<0.05)，但2組空腹血糖比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后空腹血糖、三酰甘油及總膽固醇水平比較

2.2 治療前后腎功能比較 治療前,2組患者血肌酐、尿素氮水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者血肌酐、尿素氮水平均低于治療前，且治療組血肌酐低于對照組(P<0.05)，但2組尿素氮水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后腎功能比較

2.3 治療前后炎性反應水平比較 治療前，2組患者hs-CRP及IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者hs-CRP及IL-6水平均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后炎性反應水平比較

2.4 治療前后SOD及MDA水平比較 治療前，2組患者SOD與MDA水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者SOD水平均升高，MDA水平均下降，且治療組變化幅度大于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者治療前后氧化應激水平比較

2.5 治療前后24 h尿蛋白排泄量及尿PCX水平比較 治療前，2組患者24 h尿蛋白排泄量及PCX水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者24 h尿蛋白排泄量及PCX水平均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 2組患者治療前后24 h尿蛋白排泄量及尿PCX水平比較

3 討 論

DKD導致糖尿病患者的病死率不斷增加是造成終末期腎臟病病的主要原因之一。早期診斷和治療是改善預后的關鍵。腎小球濾過率和24 h尿蛋白排泄量是目前常用的綜合評價手段，但在正常偏高水平時腎小球濾過率檢測較困難，而24 h尿蛋白排泄量的敏感度和特異度不強[9]。因此，近幾年很多檢測DKD和預測腎功能下降的早期標志物被研究，其中包括PCX，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合尿液PCX是DKD鑒別診斷的敏感指標，聯(lián)合檢測補充了DKD的診斷依據(jù)，對臨床鑒別診斷DKD具有重要價值[10]。PCX是唾液黏蛋白，屬CD34家族，為足細胞多糖—蛋白質復合物的主要組成部分，其構成足細胞表面強負電荷不僅能維持足細胞形狀，還對裂孔隔膜結構的調節(jié)起重要作用，而損傷的足細胞表面會出現(xiàn)足細胞標記蛋白。在一項對比正常人群、慢性腎小球腎炎患者及糖尿病患者的尿液蛋白的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性腎小球腎炎患者和糖尿病患者的尿液中PCX水平較正常人群升高，結果顯示在糖尿病患者中有53.8%的正常白蛋白尿的糖尿病患者、64.7%的微量白蛋白尿的糖尿病患者、66.7%的大量白蛋白尿的糖尿病患者出現(xiàn)PCX升高，可見聯(lián)合尿蛋白及尿液PCX檢測可有效反映早期DKD損傷[11]?；诼匝仔苑磻贒KD中的致病機制，尿PCX聯(lián)合hs-CRP在DKD早期的診斷中有重要價值[12]。近期相關研究發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸可減少DKD患者PCX的脫落及降低血管內皮生長因子(VEGF)水平，減輕腎小球足細胞的損傷或減少其凋亡，對DKD患者發(fā)揮治療作用[13]。本研究證實經α-硫辛酸治療后患者的尿液PCX水平下降。

DKD的發(fā)生和發(fā)展不僅是難以控制的血流動力學和高糖的結果，過氧化介導的慢性炎性反應狀態(tài)同樣也參與了DKD的發(fā)生和發(fā)展，在高糖狀態(tài)下引起的體內高活性分子如活性氧(ROS)產生過多時，因其氧化的程度超出了氧化物的清除而使氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)出現(xiàn)失衡的反應。糖尿病患者由于代謝紊亂，自由基產生增多，同時高血糖狀態(tài)及DKD時產生過量ROS改變蛋白質和脂質的結構和功能，誘導糖氧化和過氧化，MDA作為機體和組織在過氧化損傷中的中間產物，可反映組織細胞氧化損傷的程度。SOD作為主要的抗氧化酶之一，是氧化應激反應中機體清除ROS的第一道防線，其活性水平可直接反映機體對氧自由基清除的能力[14]。本研究也證實DKD患者治療前機體中SOD水平表達低、MDA表達高，經α-硫辛酸抗氧化治療后SOD水平升高，MDA水平降低。因此，高血糖癥會引起葡萄糖的自動氧化、蛋白質的糖化和多元醇的活化機制。細胞內ROS的過度產生導致了DKD的微血管和大血管并發(fā)癥。ROS調節(jié)炎性反應因子的信號級聯(lián)，所以越多的ROS可增加炎性細胞因子的產生，而炎性細胞因子的增加又可刺激自由基的產生[15]。各種炎性反應分子和途徑如IL-6、hs-CRP等在糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)展中具有重要的作用[16]。相關性分析顯示，IL-6水平在DKD患者的血清中與尿蛋白呈正相關,在大量蛋白尿期達到峰值，這提示IL-6可能是DKD由微量白蛋白尿進展至大量白蛋白尿期的重要因子[17]。其機制為循環(huán)中的IL-6在誘導血管內皮表達黏附分子時，通過黏附炎性反應細胞，增加毛細血管通透性，從而損傷腎小球濾過屏障，促進蛋白尿發(fā)生發(fā)展[18]。因此改善DKD患者炎性反應狀態(tài)可有效延緩病情進展,提高臨床療效[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸在有效抑制DKD患者體內氧化應激狀態(tài)的同時，減輕了患者炎性反應狀態(tài)，下調了IL-6水平，同時減輕了患者蛋白尿水平，延緩了腎臟損傷的進展。

綜上所述，基于氧化應激介導的炎性反應損傷及足細胞損傷機制，α-硫辛酸可有效減輕DKD患者早期腎臟損傷，提高治療的有效率和達標率，值得臨床推廣應用。