向文灝 孫美姣

（1.上海微創(chuàng)醫(yī)療機(jī)器人（集團(tuán)）股份有限公司；2.上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司）

前 言

手術(shù)過(guò)程中用到的器械有手持式非動(dòng)力器械、動(dòng)力器械、腔鏡器械以及介入手術(shù)用到的器械[1]，也可分為重復(fù)使用手術(shù)器械和一次性手術(shù)器械。一次性醫(yī)療器械包裝中最為關(guān)鍵的一項(xiàng)為無(wú)菌屏障系統(tǒng)，在GB/T 19633和ISO 11607最終滅菌醫(yī)療器械包裝的描述，無(wú)菌屏障系統(tǒng)與保護(hù)性包裝共同組成最終滅菌醫(yī)療器械的包裝系統(tǒng)。無(wú)菌屏障系統(tǒng)指的在對(duì)被滅菌的醫(yī)療器械在規(guī)定條件下由密封或者閉合的袋、容器形成防止微生物進(jìn)入的保護(hù)屏障，因此包裝的材料參與滅菌過(guò)程，并且其選擇與滅菌方法直接相關(guān)。

滅菌方法化學(xué)滅菌主要用的滅菌劑有過(guò)氧化氫、環(huán)氧乙烷和氧化丙烯等，物理滅菌方法主要有加熱（干熱和濕熱）滅菌、紫外線(xiàn)滅菌、微波和輻射滅菌。一次性醫(yī)療器械常用的滅菌環(huán)氧乙烷滅菌、輻射滅菌和濕熱滅菌（蒸汽滅菌）。

由于包裝直接參與滅菌過(guò)程，并且對(duì)滅菌的預(yù)期效果起到?jīng)Q定性作用。因此在對(duì)醫(yī)療器械的管理上，被特別指出包裝也是器械的組成部分之一[2]。

1.形成無(wú)菌屏障的包裝類(lèi)型

無(wú)菌醫(yī)療器械的包裝選擇前首先要先明確可使用的滅菌方法，不同的滅菌方法會(huì)對(duì)包裝材料產(chǎn)生不同的影響以及對(duì)滅菌效果產(chǎn)生不一樣的結(jié)果。如蒸汽滅菌，一般會(huì)選用加壓溫度達(dá)到120℃或者以上的蒸汽溫度，這樣溫度下對(duì)一些塑料包裝以及膠粘劑會(huì)產(chǎn)生改變物理性能的變化，導(dǎo)致包裝出現(xiàn)不確定性。

而環(huán)氧乙烷滅菌（ETO）會(huì)產(chǎn)生殘留，殘留環(huán)氧乙烷存在毒性，因此需要通過(guò)解析之后才能正常使用，并且塑料件本身對(duì)環(huán)氧乙烷產(chǎn)生吸附，需要通過(guò)升溫和減壓的方法加速環(huán)氧乙烷的散失[3]。而輻射滅菌則會(huì)影響塑料包裝材料顏色和穩(wěn)定性。

因此在對(duì)無(wú)菌屏障用包裝進(jìn)行設(shè)計(jì)和選擇前，首先明確滅菌方法。目前主流對(duì)于工業(yè)化大批量的滅菌方式還是以環(huán)氧乙烷滅菌為主。

對(duì)于無(wú)菌醫(yī)療器械，包裝的破損及代表無(wú)菌屏障失效，如 GB/T 19633中明確了密封的完整性是指規(guī)定條件下密封確保防止微生物進(jìn)入的特性，特別在手術(shù)器械預(yù)制滅菌包裝，均會(huì)對(duì)此進(jìn)行警告，并在包裝上進(jìn)行相關(guān)的標(biāo)識(shí)符號(hào)警示，如YY/T 0466.1-2016 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求中規(guī)定符號(hào)（如圖1），其代表含義如果產(chǎn)品無(wú)菌屏障系統(tǒng)或其包裝受損，不得使用。

圖1 包裝破損切勿使用標(biāo)識(shí)

包裝材料對(duì)于微生物的屏障主要取決是否具有滲透性，微生物一般是依附在灰塵顆粒進(jìn)行轉(zhuǎn)移，因此材料的滲透性差相對(duì)而言對(duì)于微生物阻隔性也高，但對(duì)于環(huán)氧乙烷滅菌效果也降低，環(huán)氧乙烷做為氣體滅菌其需要滿(mǎn)足對(duì)包裝內(nèi)外產(chǎn)生流動(dòng)性。

而一些纖維材料，如紙和特衛(wèi)強(qiáng)?Tyvek?是通過(guò)纖維交錯(cuò)不規(guī)則的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)形成非徑直的通道，而是形成曲折通道（tortuous pathway）來(lái)滿(mǎn)足透氣性但可以有效阻隔微生物的進(jìn)入。選擇合適的包裝系統(tǒng)可以參考 EN 868-1微生物屏障評(píng)估，相關(guān)流程如圖2所示，其首要判斷的是包裝材料是否具備透氣性，再確認(rèn)材料是否滿(mǎn)足微生物屏障要求，最后再確認(rèn)材料組成的包裝系統(tǒng)是否具有微生物屏障功能。

圖2 微生物屏障評(píng)估方案

常見(jiàn)的無(wú)菌屏障的包裝類(lèi)型分為袋成型和預(yù)制熱成型即吸塑包裝。對(duì)于大批量生產(chǎn)袋類(lèi)包裝需求，會(huì)使用FFS（form-fill-seal）系統(tǒng)進(jìn)行流水線(xiàn)式操作。做為一次性醫(yī)療器械制造商一般選擇的是其形成無(wú)菌屏障的主要原理均為在一面膜或蓋材上涂膠，通過(guò)熱熔后，膠粘形成密封空間，再進(jìn)行滅菌使得包裝內(nèi)的所有微生物永久失去活性。

另一種通過(guò)閉合型式形成封閉空間主要是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的包裝系統(tǒng)，并不適合一次性手術(shù)器械。

據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示無(wú)菌醫(yī)療器械召回中有47%與無(wú)菌相關(guān)的召回是由于包裝缺陷造成，而10%是直接由于包裝問(wèn)題引起，這10%中包裝密封問(wèn)題占了26.3%，包裝上出現(xiàn)孔洞占了31.4%[4]。

因此包裝控制不當(dāng)將會(huì)直接造成整個(gè)醫(yī)療器械的質(zhì)量過(guò)程破壞。在這樣條件下，形成了一批對(duì)包裝控制的相關(guān)法規(guī)要求，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局并發(fā)布了中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0681無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)系列方法來(lái)對(duì)無(wú)菌包裝的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證指導(dǎo)。

2.一次性手術(shù)器械無(wú)菌屏障方案

基于某一次性手術(shù)器械結(jié)構(gòu)條件，通過(guò)微生物屏障評(píng)估方案，考慮使用環(huán)氧乙烷滅菌方式進(jìn)行滅菌，使用市場(chǎng)上常見(jiàn)的共聚聚酯材料的吸塑結(jié)構(gòu)配合具有較好透氣性的特衛(wèi)強(qiáng)?Tyvek?材質(zhì)用于做為蓋材。蓋材一般分為有涂層和無(wú)涂層，需要根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品需求，選擇合適蓋材和吸塑材質(zhì)搭配為最佳組合。

兩種包裝材料之間的密封或粘合性要足夠的牢固，不會(huì)受到常規(guī)運(yùn)輸搬運(yùn)的影響，但剝離不能過(guò)于困難，需要能夠輕松順利剝離，如果剝離太困難，在手術(shù)室使用情況下會(huì)對(duì)手術(shù)過(guò)程造成影響。

圖3 某一次性手術(shù)器械包裝

微生物屏障系統(tǒng)以密封型式成型，熱壓封口機(jī)可以分為板式熱封、滾輪式熱封、帶式熱封、滑動(dòng)滾壓式熱封、熔切式、超聲波熱封等等[5]。而本案例使用的為最普通的板式熱封，其原理為采用電加熱的方式，將要封合的蓋材和吸塑緊壓在耐熱橡膠,通過(guò)溫控器控制加熱溫度，將加熱板的加熱溫度在相應(yīng)的溫度波動(dòng)范圍內(nèi)保持一定時(shí)間，實(shí)現(xiàn)包裝熱合封口使得放置于上下封口模具之間的蓋材與吸塑盒受熱粘連在一起，最終形成密封的微生物屏障，通過(guò)滅菌后成為無(wú)菌屏障系統(tǒng)。熱封設(shè)備型式參見(jiàn)圖4。

圖4 板式熱封機(jī)

為了驗(yàn)證該微生物屏障的可靠性，其驗(yàn)證方法主要涉及對(duì)包裝封口工藝的設(shè)備驗(yàn)證（IQ），運(yùn)行驗(yàn)證（OQ），性能驗(yàn)證（PQ）。

3.密封工藝驗(yàn)證方案

密封工藝的驗(yàn)證主要目的是為了確定在密封過(guò)程中，密封效果能滿(mǎn)足預(yù)期需求。如設(shè)備驗(yàn)證則為了確定設(shè)備各關(guān)鍵部件及設(shè)備本身處于良好的運(yùn)行狀態(tài)，設(shè)備性能滿(mǎn)足驗(yàn)證方案的要求。運(yùn)行驗(yàn)證和性能驗(yàn)證則為了確定在正常生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)菌屏障系統(tǒng)符合預(yù)期設(shè)計(jì)需求。

設(shè)備驗(yàn)證（IQ），對(duì)于板式封口用設(shè)備一般結(jié)構(gòu)主要包括設(shè)備本身供應(yīng)壓力，對(duì)于封口主要施加影響因素為溫度，時(shí)間和封口寬度。通過(guò)對(duì)設(shè)備的檢驗(yàn)校準(zhǔn)確定設(shè)備所設(shè)定的相關(guān)參數(shù)是否在執(zhí)行過(guò)程有存在可接受的偏差，以及偏差的范圍。

運(yùn)行驗(yàn)證（OQ），一般參考YY/T 0698最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料，密封寬度不小于6 mm，密封強(qiáng)度的最小值為1.2N/15 mm寬度。根據(jù)壓力，密封寬度以及加熱溫度和加熱時(shí)間的不同配合對(duì)封口效果進(jìn)行預(yù)期的參數(shù)設(shè)計(jì)，根據(jù)封口外觀的情況以及相應(yīng)的測(cè)試，如封口強(qiáng)度測(cè)試，染料滲漏測(cè)試等再進(jìn)行更合理的參數(shù)范圍確認(rèn)。

性能驗(yàn)證（PQ），期望驗(yàn)證在正常的生產(chǎn)操作與環(huán)境波動(dòng)下，不同的生產(chǎn)工人經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后操作，OQ確認(rèn)的參數(shù)具有充足的過(guò)程能力，可持續(xù)穩(wěn)定的輸出合格產(chǎn)品。是以運(yùn)行驗(yàn)證的結(jié)果為核心參數(shù)，其中性能驗(yàn)證一般應(yīng)制造3批或3套密封無(wú)菌屏障系統(tǒng)[6]，通過(guò)不同操作人、不同時(shí)間或不同批號(hào)材料來(lái)進(jìn)行性能驗(yàn)證的批次區(qū)分。同樣對(duì)于性能驗(yàn)證的樣品進(jìn)行相應(yīng)的物理性能測(cè)試，對(duì)測(cè)試結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行分析是否滿(mǎn)足設(shè)計(jì)需求。

加速老化驗(yàn)證，使用已經(jīng)通過(guò)PQ后的參數(shù)的制成品，在相應(yīng)的實(shí)時(shí)老化未能完成之前，通過(guò)提高環(huán)境溫度所施加的影響加速模擬時(shí)間對(duì)無(wú)菌屏障帶來(lái)的變化，是一種并行于實(shí)時(shí)老化，對(duì)無(wú)菌屏障是否能滿(mǎn)足貨架壽命的驗(yàn)證方法，但其不能替代實(shí)時(shí)老化。

運(yùn)輸測(cè)試驗(yàn)證，在完成老化方案后，針對(duì)物流運(yùn)輸搬運(yùn)環(huán)境的條件，對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械的包裝系統(tǒng)進(jìn)行運(yùn)輸測(cè)試驗(yàn)證。

檢查包裝系統(tǒng)經(jīng)歷完整的貨架壽命老化和運(yùn)輸搬運(yùn)的苛刻條件后，無(wú)菌屏障系統(tǒng)是否仍然具備微生物屏障的功能，以及產(chǎn)品是否能滿(mǎn)足預(yù)期的功能需求。

結(jié) 語(yǔ)

經(jīng)過(guò)測(cè)試后，該無(wú)菌屏障系統(tǒng)在密封外觀、封口強(qiáng)度以及滲漏測(cè)試均滿(mǎn)足預(yù)期需求，而相應(yīng)的封口強(qiáng)度測(cè)試，最大值為 13.63N，最小值為8.93N。

對(duì)于無(wú)菌醫(yī)療器械包裝在監(jiān)管機(jī)構(gòu)上最為關(guān)注的為包裝密封完整性和包裝控制，而對(duì)于完整性的邏輯，一般是基于物理測(cè)試來(lái)確定整個(gè)包裝的完整性，如圖2所示評(píng)估方案，如果已知材料提供微生物屏障，并且包裝的密封完好無(wú)損，則包裝系統(tǒng)的無(wú)菌屏障完好無(wú)損。

而對(duì)于包裝控制更多要求保留足夠的文件和記錄，依靠設(shè)備的校準(zhǔn)、溫度及壓力等封口工藝參數(shù)的記錄等來(lái)控制包裝工藝過(guò)程。并且對(duì)于整個(gè)包裝工藝需要進(jìn)行定期再確認(rèn)計(jì)劃，如材料、設(shè)備均沒(méi)有發(fā)生改變，應(yīng)定期進(jìn)行無(wú)菌屏障系統(tǒng)的封口再確認(rèn)。

而非定期如無(wú)菌屏障原材料發(fā)生重大改變，生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生改變，滅菌過(guò)程發(fā)生改變，以及出現(xiàn)客戶(hù)投訴或者質(zhì)量問(wèn)題等，都將觸發(fā)無(wú)菌屏障系統(tǒng)封口過(guò)程進(jìn)行再確認(rèn)過(guò)程。

盡管在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對(duì)于微生物屏障仍然存在很多環(huán)境因素挑戰(zhàn)，使得一次性手術(shù)醫(yī)療器械包裝封口過(guò)程中更需要依靠強(qiáng)有力的專(zhuān)業(yè)驗(yàn)證和充足支持文件來(lái)保障生產(chǎn)規(guī)范性。