隋志紅，金旦妮，林建東

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016）

醋酸可的松（1），化學(xué)名稱為17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，英文名17α,21-dihydroxy pregnant steroid-4-ene-3,11,20-trione-21-acetate，結(jié)構(gòu)式為：

醋酸可的松屬于腎上腺皮質(zhì)激素藥物，主要用于治療腎上腺皮質(zhì)功能減退。臨床上，醋酸可的松可用于治療支氣管哮喘、皮膚炎活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等疾病[1-5]。

由于醋酸可的松的全合成工藝路線長，工藝過程繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大，因此其制備工藝多采用以甾體化合物為原料的半合成法。目前，文獻(xiàn)報道的半合成方法主要以21-脫氧可的松（17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，2）為原料，經(jīng)C-21位碘代、親核取代2步反應(yīng)制備得到醋酸可的松。然而，單質(zhì)碘不僅價格昂貴、環(huán)境污染嚴(yán)重，同時由于C-11 位羰基的存在，導(dǎo)致碘代反應(yīng)選擇性差、副反應(yīng)多。因此，制藥工作者一直致力于開發(fā)成本低廉、工藝綠色的醋酸可的松合成路線。

1 鹵代反應(yīng)

Ringold、黃鳴龍等最早提出了碘代法合成醋酸可的松的工藝[6-7]。首先采用CaO/I2體系實現(xiàn)C-21位碘代，再經(jīng)醋酸鉀（KOAc）親核取代生成醋酸可的松（THF、MeOH 和DMF 分別為四氫呋喃、甲醇和N,N′-二甲基甲酰胺）：

由于單質(zhì)碘價格昂貴、毒性大，因此研究人員一直嘗試采用其他的鹵代試劑替代單質(zhì)碘。

栗麗麗等仍以21-脫氧可的松為原料，采用ICl做為鹵代試劑，成功替代了傳統(tǒng)工藝的I2，合成了醋酸可的松。ICl 制備較為容易，且相比較I2價格低廉，但此方法也面臨實驗重復(fù)性不好、收率不穩(wěn)定等問題[8]。為了探索更綠色、高效的碘代試劑，劉慶芬等采用溴碘液為碘化劑，并研究了一碘化物與副產(chǎn)物二碘化物相互轉(zhuǎn)化的反應(yīng)過程，成功找出了單碘化反應(yīng)的優(yōu)化工藝條件，摩爾收率可達(dá)87%[9]。該方法減少了I2的用量，降低了工藝成本。

為了徹底實現(xiàn)無碘參與的鹵代反應(yīng)，趙云現(xiàn)等發(fā)明了以Br2作為鹵代試劑制備醋酸可的松的方法，大大降低了生產(chǎn)成本[10]。反應(yīng)過程為：

首先，21-脫氧可的松與四氫吡咯發(fā)生縮合反應(yīng)，制得中間體4；然后仍在惰性氣體的保護(hù)下，在催化劑甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，使中間體4與溴單質(zhì)發(fā)生取代反應(yīng)，再經(jīng)與KOAc的置換反應(yīng)制得醋酸可的松。

劉帥等也報道了一種“無碘”醋酸可的松合成工藝，以21-脫氧可的松為原料，經(jīng)C-3 位羰基保護(hù)、質(zhì)子化、溴代及親核取代等步驟制備得到目標(biāo)產(chǎn)物（EtOH為乙醇）[11]：

趙巖巖則在其基礎(chǔ)上實現(xiàn)了制備溴代鹽“一鍋法”合成新工藝，通過“一鍋法”將原先的C-3位吡咯烷基保護(hù)、質(zhì)子化、溴代3 步反應(yīng)耦合為1步，減少了中間的分離步驟，提高了總收率[12]。

相比較其他工藝采用鹵素單質(zhì)作為鹵代試劑，王彩霞等發(fā)明了1 種新型的HBr/H2O2溴代體系，實現(xiàn)了無鹵素單質(zhì)參與鹵代反應(yīng)，且反應(yīng)以水作為溶劑，聚乙二醇600作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可以高效得到溴代物7，并經(jīng)KOAc 取代得到醋酸可的松[13]：

2 親核取代反應(yīng)

相比較鹵代反應(yīng)，合成醋酸可的松過程中的親核取代反應(yīng)的工藝則較為成熟。洪仁惠、曾漢維等用18-冠醚-6 作相轉(zhuǎn)移催化劑，可實現(xiàn)用丙酮代替原高沸點(diǎn)溶劑DMF，收率與原工藝相當(dāng)[14]。

楊乃峰等發(fā)現(xiàn)PEG-400 對羧酸鹽和甾體鹵化物的親核取代反應(yīng)具有催化作用，以丙酮作為溶劑，PEG-400作為催化劑，可以高效率地合成醋酸可的松[15]。

3 其他方法

對甾體11 位羥基進(jìn)行氧化是工業(yè)中常用的制備醋酸可的松的方法。然而，傳統(tǒng)氧化方法通常依賴重金屬鉻試劑，三廢量大，難以工業(yè)化。金旦妮等對醋酸可的松C-11 氧化工藝進(jìn)行了改進(jìn)，采用2-碘?；郊姿幔↖BX）/過氧單磺酸鉀（Oxone）的高碘氧化體系代替?zhèn)鹘y(tǒng)的Jones 氧化，成功地實現(xiàn)了底物8 中C-11 位羥基的氧化，從工藝源頭杜絕了有毒有害試劑的使用，大幅度減少了工業(yè)污染[16]。反應(yīng)式為：

李合興等則采用11α-羥基-16α,17α-環(huán)氧黃體酮9為原料，經(jīng)溴代開環(huán)、氫化脫溴、溴代、親核取代及氧化等步驟得到醋酸可的松[17]：

該方法有效避免了C-11 位羰基對鹵代反應(yīng)的影響，提高了鹵代反應(yīng)的選擇性，但該工藝路線較長，生產(chǎn)成本高，總收率較低。

李合興等又發(fā)明了以醋酸阿奈可他14 為原料合成醋酸可的松的工藝路線。首先，14 中雙鍵經(jīng)鹵羥化反應(yīng)得到中間體15，再經(jīng)11 位氧化反應(yīng)得到α-鹵代酮中間體16，最后經(jīng)還原反應(yīng)得到產(chǎn)物醋酸可的松[18]：

在前者的基礎(chǔ)上，王海波等對李的工藝進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，同樣以醋酸阿奈可他14 為原料，采用一鍋法，不需要對每一步的產(chǎn)物進(jìn)行分離，而是依次向反應(yīng)液中加入反應(yīng)物料，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物醋酸可的松[19]。該反應(yīng)路線同樣可以避免鹵代反應(yīng)的選擇性問題，但起始原料醋酸阿奈可他的來源少，成本較高。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，以21-脫氧可的松為原料的合成路線仍舊是工業(yè)上制備醋酸可的松的主要方法，但以其他底物作為起始原料的合成工藝也在一定程度上獲得了突破。鹵代反應(yīng)作為合成醋酸可的松中最為關(guān)鍵的一步，其工藝研究雖然取得了一定的進(jìn)展，但依舊面臨步驟多、反應(yīng)選擇性差、污染嚴(yán)重等問題，研究綠色高效的鹵代方法是未來醋酸可的松工藝改進(jìn)的重要方向。