劉偉

（河南省新蔡縣人民醫(yī)院小兒內(nèi)科 新蔡 463500）

小兒抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（Gilles de la Tourette Syndrome,GTS）常表現(xiàn)為多部位、多形式的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)，同時(shí)伴有一種或多種爆發(fā)性發(fā)聲和穢語(yǔ)，嚴(yán)重影響患兒的健康成長(zhǎng)[1]。鹽酸硫必利片為一種多巴胺受體阻滯劑，對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)功能的亢進(jìn)有拮抗作用，可改善紋狀體多巴胺功能運(yùn)動(dòng)障礙狀況，常用于治療小兒GTS[2]。但部分GTS 患兒?jiǎn)为?dú)使用鹽酸硫必利治療效果不佳，需聯(lián)合其他藥物治療以強(qiáng)化療效。丙戊酸鈉是臨床上廣泛使用的廣譜抗癲癇藥物，可抑制神經(jīng)系統(tǒng)異常放電，減輕患者的異常行為[3]，現(xiàn)也逐漸被用于治療GTS。本研究旨在探討GTS 患兒服用丙戊酸鈉加鹽酸硫必利片的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2019 審（103）號(hào)]，選取2019 年5 月～2020 年8月新蔡縣人民醫(yī)院接收的88 例GTS 患兒為研究對(duì)象。以隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分成對(duì)照組和觀察組，每組44 例。觀察組女5 例，男39 例；年齡3～13 歲，平均年齡（7.16±1.21）歲；病程1～5 年，平均病程（2.91±0.38）年。對(duì)照組女4 例，男40 例；年齡3～12歲，平均年齡（7.21±1.32）歲；病程1～4 年，平均病程（2.83±0.27）年。兩組一般資料比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可對(duì)比性?；純杭覍僖押炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《圖雷特綜合征的診斷與治療指南》[4]中GTS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）可耐受本研究藥物；（3）近期未接受相關(guān)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重肝腎功能異常者；（2）有遺傳代謝病史者；（3）過(guò)敏體質(zhì)患兒；（4）合并精神分裂癥、癲癇等疾病患兒。

1.4 治療方法 兩組患兒均接受心理療法，并貼用可樂(lè)定透皮貼片（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20083997、H20083998、H20083999）敷貼部位為背部肩胛骨下、上胸部、耳后乳突或上臂外側(cè)等無(wú)毛完好皮膚處。從每天1.0 mg/片的小劑量開(kāi)始，按體質(zhì)量逐漸增加給藥劑量，最大劑量不得超過(guò)2.0 mg/片×3 片。體質(zhì)量≤40 kg，每周1.0 mg/片；40 kg＜體質(zhì)量≤60 kg，每周1.5 mg/ 片；體質(zhì)量＞60 kg，每周2.0 mg/片。每周更換1 次，更換新貼片時(shí)更換新的貼用部位。

1.4.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服鹽酸硫必利片（國(guó)藥準(zhǔn)字H31022306）治療，起始劑量0.15 g/d，分3 次服，后根據(jù)患兒癥狀逐漸增加劑量，維持量每天0.3 g，分3 次服用。連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服丙戊酸鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字H11020183）治療，每日20 mg/kg，分2 次服用。連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）病情程度：比較兩組治療前、治療3 個(gè)月耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale Global Tie Severityb Scale,YGTSS）[5]評(píng)分，分別評(píng)估運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)，并對(duì)抽動(dòng)的數(shù)字、頻度、強(qiáng)度、復(fù)雜性和干擾5 個(gè)方面評(píng)價(jià)，每項(xiàng)為0～5 分，總分50分，評(píng)分越高表示抽動(dòng)程度越嚴(yán)重。（2）神經(jīng)功能：于治療前、治療3 個(gè)月采集兩組患兒空腹靜脈血5 ml，以4 000 r/min 轉(zhuǎn)速（離心半徑13.5 cm）離心10 min，分離血清，以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組神血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron Specific Enolase,NSE）水平，試劑盒購(gòu)自北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司。（3）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，如嗜睡、頭暈等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，組間數(shù)據(jù)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組YGTSS 評(píng)分對(duì)比 兩組治療前YGTSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療3 個(gè)月后YGTSS 評(píng)分均較治療前下降，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組YGTSS 評(píng)分對(duì)比（分，）

表1 兩組YGTSS 評(píng)分對(duì)比（分，）

2.2 兩組NSE 水平對(duì)比 兩組治療前NSE 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療3 個(gè)月NSE 水平均較治療前低，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組NSE 水平對(duì)比（ng/ml，）

表2 兩組NSE 水平對(duì)比（ng/ml，）

2.3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 治療期間，觀察組發(fā)生頭暈2 例，嗜睡1 例，總發(fā)生率6.82%（3/44），對(duì)照組頭暈、嗜睡發(fā)生各1 例，總發(fā)生率4.55%（2/44）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

GTS 病因可能與遺傳因素、環(huán)境因素及心理因素等諸多方面有關(guān)，臨床常對(duì)GTS 患兒采用心理療法和藥物治療。鹽酸硫必利片為治療GTS 常用藥物，對(duì)多巴胺能神經(jīng)功能亢進(jìn)有拮抗作用，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)、行為障礙具有良效。丙戊酸鈉作為一種廣譜抗癲癇藥物，可降低神經(jīng)元活性，改善患兒肢體抽動(dòng)情況，也可用于治療GTS[6]。

本研究將鹽酸硫必利片、丙戊酸鈉片聯(lián)合用于治療GTS 患兒，結(jié)果顯示治療3 個(gè)月，觀察組YGTSS 評(píng)分低于對(duì)照組，表明鹽酸硫必利片聯(lián)合丙戊酸鈉可有效減輕GTS 患兒的癥狀。分析原因在于，大腦基底神經(jīng)節(jié)的紋狀體多巴胺受體超敏會(huì)導(dǎo)致抽動(dòng)的發(fā)生。而丙戊酸鈉可直接作用于患兒中樞γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric Acid,GABA）系統(tǒng)，促進(jìn)大腦神經(jīng)元中GABA 的傳導(dǎo)，通過(guò)調(diào)節(jié)GABA功能抑制神經(jīng)遞質(zhì)功能的增強(qiáng)，抑制神經(jīng)元興奮性，有效改善GTS 患兒抽動(dòng)癥狀[7]。鹽酸硫必利片對(duì)多巴胺受體有抑制作用，可與多巴胺D2受體結(jié)合抑制中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)功能發(fā)揮作用，減輕GTS 癥狀[8]。

NSE 分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)元中，可直接介導(dǎo)干預(yù)糖酵解過(guò)程，當(dāng)GTS 發(fā)生時(shí)，機(jī)體的NSE 可從神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞進(jìn)入血液使其水平異常升高[9]。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月，觀察組NSE 水平低于對(duì)照組，說(shuō)明鹽酸硫必利片聯(lián)合丙戊酸鈉可有效改善GTS 患兒神經(jīng)功能。原因在于，鹽酸硫必利片和丙戊酸鈉片聯(lián)用可降低血清多巴胺及5-羥色胺，調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)NSE 水平，抑制神經(jīng)元興奮性，減輕患兒癥狀。此外，治療過(guò)程中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在鹽酸硫必利片治療基礎(chǔ)上用丙戊酸鈉片治療GTS 不會(huì)增加不良反應(yīng)，但治療期間不可過(guò)量用藥，以免損傷患兒肝臟。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合鹽酸硫必利片治療小兒GTS 可降低血清NSE 水平，改善神經(jīng)功能，減輕患兒臨床癥狀，安全性好。