董華 劉東海 李亞男 胡海龍 張遵城

1 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 300211；2 天津康復(fù)療養(yǎng)中心醫(yī)學(xué)影像科 300074；3 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 300211

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制性抗體在惡性腫瘤臨床治療試驗(yàn)中的作用已經(jīng)得到認(rèn)同[1]。但此類藥物會(huì)引發(fā)一些不良反應(yīng)，其中免疫相關(guān)不良反應(yīng)以甲狀腺功能（簡稱甲功）障礙比較多見，尤其是既往有甲狀腺病史的患者更容易發(fā)生甲功紊亂。我們通過對(duì)2 例惡性腫瘤患者經(jīng)免疫治療后甲狀腺損傷機(jī)制、處理方式及患者預(yù)后等不同的情況展開分析，以期指導(dǎo)臨床醫(yī)師重視甲狀腺顯像，避免誤診及影響預(yù)后。

1 患者資料

病例1 為男性患者，81 歲，既往有甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）病史，已停藥20 余年。2019 年12 月12 日因膀胱腫瘤入院，術(shù)前1 d 甲功測(cè)定僅血清TSH 低于正常水平，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）高于正常水平，T3、T4、游離三碘甲腺原氨酸（free thiiodothronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平均在正常范圍內(nèi)。為進(jìn)一步鑒別診斷自身免疫甲狀腺炎與甲亢（Grave's ?。屑谞钕?9TcmO4-SPECT 顯像，掃描結(jié)果提示甲狀腺攝取彌漫性增高（圖1），給予甲巰咪唑5 mg，口服，1 次/d，術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診為膀胱尿路上皮乳頭狀癌，侵及肌層。2020 年1 月2 日首次行德瓦單抗免疫治療，即程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制性抗體免疫治療，次日甲功各項(xiàng)指標(biāo)平穩(wěn)（表1），患者繼續(xù)口服甲巰咪唑，劑量仍為5 mg。2020 年1 月21 日行第2 次德瓦單抗免疫治療，次日甲功各項(xiàng)指標(biāo)略有波動(dòng)（表1）?；颊咧髟V偶有心慌，囑其口服甲巰咪唑10 mg，1 次/d。2020 年2 月9 日行第3 次德瓦單抗免疫治療，次日甲功各項(xiàng)指標(biāo)波動(dòng)較前次明顯（表1），患者主訴偶有心慌，囑其口服甲巰咪唑10 mg，2 次/d。2020 年3 月31 日因局部復(fù)發(fā)行“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)”，術(shù)前甲功各項(xiàng)指標(biāo)（除TPO-Ab）較前次改善（表1），患者無心慌、乏力等不適主訴，繼續(xù)口服甲巰咪唑10 mg，每日2 次。

表1 81 歲膀胱尿路上皮乳頭狀癌男性患者不同時(shí)間免疫治療后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)的水平Table 1 Thyroid function indexes of 81 years old male patient with bladder urothelial papillary carcinoma after each immunotherapy

圖 1 膀胱尿路上皮乳頭狀癌患者（男性，81 歲）免疫治療前99TcmO4- SPECT 甲狀腺平面顯像圖 SPECT 為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 1 The imaging of thyroid 99TcmO4- SPECT scintigraphy before immunotherapy in patient with bladder urothelial papillary carcinoma (male, 81 years old)

病例2 為男性患者，64 歲，因膀胱占位于2019 年7 月22 日行手術(shù)治療，術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診為膀胱高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌，侵及肌層，分期為pT2NxMx。2019年8 月13 日入院行免疫治療，治療前甲功各項(xiàng)指標(biāo)均處于正常范圍內(nèi)（表2），給予信迪利單抗（PD-1）免疫治療，治療后患者無明顯不良反應(yīng)。2019 年9 月2 日入院行第2 次免疫治療，治療前TSH 水平低于正常范圍，其余各項(xiàng)指標(biāo)均正常（表2），繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2019 年9 月23 日入院行第3 次免疫治療，治療前TSH 水平低于正常范圍，F(xiàn)T3和FT4水平高于正常范圍值（表2），為進(jìn)一步鑒別診斷自身免疫甲狀腺炎與甲亢 ，行甲狀腺99TcmO4-SPECT 顯像，結(jié)果顯示甲狀腺攝取呈彌漫性減低（圖2），因患者偶有心慌，無其他不適主訴，為避免對(duì)免疫治療造成影響，給予β 受體阻滯劑對(duì)癥治療后，繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2019 年11 月11 日因疾病進(jìn)展行“膀胱全切術(shù)+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+全尿道切除術(shù)+回腸代膀胱術(shù)”。 2019 年12 月10 日入院行第4 次免疫治療，治療前TSH 水平高于正常范圍，其余指標(biāo)均正常（表2），囑患者口服優(yōu)甲樂25 μg，1 次/d，并繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2020 年1 月6 日入院行第5 次免疫治療，治療前TSH 水平高于正常范圍，其余指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)（表2），囑患者口服優(yōu)甲樂37.5 μg，1 次/d，并繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2020 年3 月28 日入院行第6 次免疫治療，治療前TSH 水平高于正常范圍，伴FT4水平低于正常范圍，其余指標(biāo)均正常（表2），囑患者口服優(yōu)甲樂50 μg，1 次/d，并繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。

圖 2 膀胱高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌患者（男性，64 歲）第3 次免疫治療前99TcmO4- SPECT 甲狀腺平面顯像圖像 SPECT為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 2 The imaging of thyroid 99TcmO4- SPECT scintigraphy before the 3rd immunotherapy in a patient with high-grade papillary urothelial carcinoma of the bladder (male, 64 years old)

表2 64 歲膀胱高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌男性患者不同時(shí)間免疫治療前甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)的水平Table 2 Thyroid function indexes of a 64 years old male patient with high-grade papillary urothelial carcinoma of the bladder before each immunotherapy

2 討論

免疫治療并非直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而是通過解除免疫系統(tǒng)的限制（PD-1 抗體），或者解除腫瘤細(xì)胞的防御系統(tǒng)（PD-L1 抗體），讓身體的免疫系統(tǒng)來殺滅腫瘤細(xì)胞。近年來，PD-1 及PD-L1 的抑制性抗體在惡性腫瘤臨床治療試驗(yàn)中的作用已經(jīng)得到認(rèn)同[1]。但此類藥物會(huì)引發(fā)一些不良反應(yīng)，主要包括皮疹、乏力、食欲減低和免疫相關(guān)不良反應(yīng)等[2]，后者以甲功障礙多見，尤其是既往有甲狀腺病史的患者更容易發(fā)生甲功紊亂，其中甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）更為常見，且多數(shù)患者在發(fā)生甲減之前均有短暫的亞臨床甲減或一過性甲亢發(fā)生[3-5]。參照2016 年版美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南[6]，甲減為FT4水平降低、TSH 水平高于正常范圍；甲亢指FT4水平升高、TSH 水平低于正常范圍；亞臨床甲亢或甲減則為TSH 水平降低或升高，但FT4水平正常。本報(bào)告中的2 例患者經(jīng)免疫治療后的首發(fā)表現(xiàn)均為TSH 水平降低，F(xiàn)T3水平和FT4水平升高，而進(jìn)行甲狀腺99TcmO4-SPECT 顯像得到的結(jié)果卻截然不同，選擇的處理方式及患者預(yù)后也大相徑庭。因此，我們認(rèn)為，臨床上遇到甲功各項(xiàng)指標(biāo)水平升高時(shí)，一定要進(jìn)行甲功顯像，進(jìn)一步鑒別診斷自身免疫甲狀腺炎與 甲亢，指導(dǎo)后續(xù)治療及預(yù)后評(píng)價(jià)。

病例1 有甲亢病史，本次復(fù)發(fā)考慮為 PD-L1 抑制劑誘發(fā)所致。PD-L1 抑制劑誘發(fā)甲亢的概率約為3.1%[7]。2017年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)發(fā)表了《免疫治療的毒性管理：ESMO臨床診斷、治療隨訪臨床實(shí)踐指南》[8]。該指南中提出發(fā)生甲亢，特別是有癥狀的患者需要使用 β 受體阻滯劑、抗甲狀腺藥物或類固醇激素治療。本例患者經(jīng)抗甲狀腺藥物治療后甲功明顯改善。

病例2 無甲狀腺相關(guān)病史，在行免疫治療后出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎，為避免類固醇激素治療影響免疫治療的療效，根據(jù)該領(lǐng)域首個(gè)多學(xué)科指南《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌急性并發(fā)癥管理》[9]，經(jīng)患者同意，僅給予β 受體阻滯劑對(duì)癥治療。隨著免疫治療對(duì)甲狀腺刺激的逐漸增加，患者發(fā)展為亞臨床甲減，進(jìn)而發(fā)展為甲減，需長期使用甲狀腺激素替代治療。在既往的使用單藥PD-1 抗體治療實(shí)體瘤的研究中，藥物相關(guān)甲減的發(fā)生率為 5%～21%[3-4,10-11]。該患者甲功的變化過程與文獻(xiàn)報(bào)道的一過性甲亢類似[3-5]。但我們認(rèn)為，其甲功升高是自身免疫性甲狀腺炎所致，并非甲亢，此時(shí)若行甲狀腺99TcmO4-SPECT，有利于指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷。

目前，關(guān)于 PD-1 和 PD-L1 抗體治療引起甲功不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確。有研究結(jié)果顯示，發(fā)生甲功不良反應(yīng)可能與免疫相關(guān)炎癥性甲狀腺炎有關(guān)。有研究者認(rèn)為，大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）引起的甲功障礙均較輕微，無需因此調(diào)整免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥[12]。本報(bào)告中的2 例患者在治療早期均表現(xiàn)為甲功各項(xiàng)指標(biāo)升高，但行甲狀腺99TcmO4-SPECT 顯像發(fā)現(xiàn)兩者的發(fā)病機(jī)理不同，治療方法及預(yù)后也不同，這是臨床工作中需要注意的。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 董華負(fù)責(zé)方法的建立、論文的撰寫；劉東海、李亞男負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集與整理；胡海龍負(fù)責(zé)臨床資料撰寫的指導(dǎo)；張遵城負(fù)責(zé)論文的審閱。