阮婷彥 黃薇 陸守榮

結(jié)腸癌為常見惡性消化道腫瘤，且伴隨著人們飲食習(xí)慣、生活環(huán)境等的改變，其發(fā)生率呈逐年升高趨勢[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對結(jié)腸癌主要采取手術(shù)治療，輔以放化療措施[3]。然而，結(jié)腸癌在早期階段較難發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者于診時病情已發(fā)展為晚期，以化療干預(yù)緩解患者的病情為主[4]?；熤委煂C(jī)體造成不可避免的嚴(yán)重?fù)p傷，產(chǎn)生毒副反應(yīng)[5]。文獻(xiàn)報道分子靶向藥物+化療能夠提高晚期結(jié)腸癌的治療效果，延長患者的生存[6-7]。FOLFIRI方案為治晚期結(jié)腸癌患者的有效治療手段，已被證實(shí)效果確切，但會產(chǎn)生較多的毒副反應(yīng)，易產(chǎn)生耐藥，最終影響患者的生存[8]。貝伐珠單抗屬于分子靶向藥物，有增效減毒抗腫瘤效果[9]。故在本研究中筆者觀察貝伐珠單抗注射液聯(lián)合FOLFIRI方案化療對老年晚期結(jié)腸癌患者的療效，并發(fā)現(xiàn)具有較理想的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2020年9月來無錫市人民醫(yī)院治療的晚期結(jié)腸癌患者82例，隨機(jī)分為兩組。對照組41例中男29例，女12例；年齡60～73歲，平均（67.33±7.03）歲；病理類型：腺癌33例，黏液腺癌8例；卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）[10]（75.93±8.85）分。觀察組41例中男27例，女14例；年齡60～66歲，平均（61.51±7.17）歲；病理類型：腺癌31例，黏液腺癌10例；KPS評分（76.09±8.89）分。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》（2010年）[11]中結(jié)腸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡60～75歲；KPS評分＞60分，且生存期預(yù)測超過5個月；TNM分期為Ⅳ期；初次就診者；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴心、肺、肝等臟器嚴(yán)重功能異常；有放/化療史者；無法耐受而中斷治療；既往心肌梗死、高血壓病史者；化療禁忌證者。

1.3 方法

對照組：采取FOLFIRI方案；伊立替康注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061276,規(guī)格：5 mL：100 mg）180 mg/m2，以0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注，d1；注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022391, 規(guī)格：0.1 g）400 mg/m2，以0.9%氯化鈉注射液250 mL滴注，d1；氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593,規(guī)格：10 mL:0.25 g）400 mg/m2，靜推，d1；之后予氟尿嘧啶靜脈泵入，2 400 mg/m2。14 d為1個周期。觀察組：于對照組的基礎(chǔ)上以貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，批準(zhǔn)文號S20100024]，使用劑量為5 mg/kg，用0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注，2周為1個周期。兩組均治療8個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）近期療效。實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版 評 定[12]。 完 全 緩 解（complete response，CR）：全部病灶消失，且持續(xù)≥4周；部分緩解（partial response，PR）：病灶長徑總和減少大于30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶未減少以及長徑總和增大低于20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶長徑總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR。（2）兩組不良反應(yīng)[13]。記錄胃腸不適、脫發(fā)，并與化療后第1天的晨起時段于患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽血，進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能等化驗(yàn)；按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級評估。Ⅰ級：無或輕微癥狀，且不需治療；Ⅱ級：需較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當(dāng)?shù)膭趧有曰顒邮芟?；Ⅲ級：?yán)重或醫(yī)學(xué)上有重要意義，但不立即危及生命，住院或延長住院時間；Ⅳ級：危及生命，急需治療。（3）生活質(zhì)量。根據(jù)生活質(zhì)量核心量表（core quality of life scale，EORTC QLQ-C30）V3.0[14]評價癥狀領(lǐng)域、功能領(lǐng)域指標(biāo)。癥狀領(lǐng)域有惡心與嘔吐、疼痛、疲勞，得分越高生活質(zhì)量越差。功能領(lǐng)域有軀體功能、情緒和社會功能、角色功能以及認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總有效率比較

觀察組總有效率為34.15%，顯著高于對照組的14.63%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）,其他不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組都降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 兩組生活質(zhì)量評分比較

治療后，兩組癥狀領(lǐng)域指標(biāo)評分都明顯增加，功能領(lǐng)域指標(biāo)評分都明顯減少（P＜0.01），但兩組相比觀察組更優(yōu)（P＜0.01），見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較（分， ）

表3 兩組生活質(zhì)量評分比較（分， ）

組別 時間 惡心嘔吐 疼痛 疲倦 軀體功能 情緒功能 角色功能 認(rèn)知功能 社會功能對照組（n=41） 治療前 2.00±0.30 2.10±0.26 2.18±0.28 55.03±6.30 49.77±5.91 28.41±3.90 46.73±5.33 22.40±3.01治療后 2.91±0.34 2.95±0.36a 2.99±0.38 34.49±5.03 40.03±5.04 6.41±0.72 30.05±3.91 8.04±0.93 t值 7.703 5.941 5.653 10.009 9.033 14.990 12.331 9.003 P值 0.001 0.003 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000觀察組（n=41） 治療前 2.04±0.29 2.15±0.26 2.14±0.25 54.97±6.13 49.85±5.71 28.51±3.94 46.81±5.17 22.31±2.92治療后 2.41±0.31 2.51±0.30 2.39±0.27 40.44±5.13 43.37±5.22 8.91±0.94 34.41±4.14 11.13±1.46 t值 5.577 3.995 4.403 5.668 6.447 9.831 8.994 13.044 P值 0.004 0.006 0.004 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療后組間值 - 4.198 3.547 3.990 4.136 4.909 7.331 6.521 5.313 P治療后組間值 - 0.001 0.000 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

3 討論

大多數(shù)結(jié)腸癌患者在確診時已屬中晚期，晚期結(jié)腸癌患者的5年生存率并不理想[15]?；熓峭砥诎┌Y患者的常用治療方案，在殺傷甚或殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制惡性進(jìn)展等方面的效果確切[16]?，F(xiàn)階段FOLFIRI為一線治療晚期老年結(jié)腸癌患者的方案之一，其所用藥物有伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣[17]。氟尿嘧啶能有效抑制胸苷酸合成酶，從而發(fā)揮了抗腫瘤的效應(yīng)，然而其對腫瘤細(xì)胞缺乏特異性[18]。伊立替康為特異性DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑，通過結(jié)合拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA，從而抑制DNA重鏈，并引起DNA單鏈斷裂，有效抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，最終達(dá)到誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡的效果[19]。亞葉酸鈣為葉酸在人體內(nèi)的活化形式，是一種抗葉酸拮抗劑過量的有效解毒劑[20]。文獻(xiàn)報道了FOLFIRI能夠阻止癌細(xì)胞的增殖、浸潤，以及誘使癌細(xì)胞發(fā)生一定程度的調(diào)亡[21]。但以上化療藥物伴有特異性較差等缺陷，會對人體造成較嚴(yán)重的毒副損傷[21]。

腫瘤組織的生長主要依賴于新生血管所供給的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。在遭受切斷新生血管的情況下，腫瘤細(xì)胞因中斷營養(yǎng)供給以致生長停滯，甚或引起細(xì)胞的萎縮、死亡等發(fā)生，臨床抗血管生成藥是結(jié)腸癌的治療新措施之一[22]。貝伐珠單抗是抗腫瘤血管生成藥，經(jīng)特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子以及抑制其生物活性，而血管內(nèi)皮生長因子在新生血管的形成起到了關(guān)鍵作用，故貝伐珠單抗可繼發(fā)性地對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及血管生成產(chǎn)生一定抑制效應(yīng)，阻斷腫瘤細(xì)胞供養(yǎng)，以減緩或阻止腫瘤生長[23-24]。同時貝伐珠單抗也可縮小腫瘤血管，降低腫瘤內(nèi)壓力，有助于化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，與化療藥物協(xié)同發(fā)揮滅殺瘤細(xì)胞的作用[25]。既往研究證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療（一線或二線），都能有效提升轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的干預(yù)效果[26]。

本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后，兩組癥狀領(lǐng)域指標(biāo)評分明顯減少，功能領(lǐng)域指標(biāo)評分明顯提高，且觀察組以上指標(biāo)評分明顯優(yōu)于對照組。表明較單純FOLFIRI方案化療，加用貝伐珠單抗注射液治療老年晚期結(jié)腸癌發(fā)揮了增效減毒的效果，有助于患者生活質(zhì)量的提高。分析貝伐珠單抗對老年晚期結(jié)腸癌的療效可能與如下有關(guān)：第一，貝伐珠單抗經(jīng)特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，抑制腫瘤血管生成，以切斷腫瘤的血液和養(yǎng)分的供給，從而增加化療的作用。第二，貝伐珠單抗可明顯縮小腫瘤組織的血管，下調(diào)腫瘤的內(nèi)壓力，使化療藥物可更有效滲入腫瘤組織中，并可與化療藥物起到協(xié)同效應(yīng)。文獻(xiàn)報道了貝伐珠單抗除了能夠有助于提高化療的效果之外，也可減輕化療所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)[27]。本組治療結(jié)果顯示，觀察組的總有效率較對照組增加更顯著；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率均少于對照組；且胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組。分析題原因可能與貝伐珠單抗能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能聯(lián)系密切。

綜上，貝伐珠單抗+FOLFIRI治療老年晚期結(jié)腸癌患者有增效減毒的效果，并可改善患者的生活質(zhì)量，是一種晚期結(jié)腸癌患者的有效治療方法。鑒于本組研究所納入的病例數(shù)少以及未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效隨訪觀察等因素，故以上研究結(jié)果仍需大樣本和多中心的臨床研究加以驗(yàn)證。