涂娟

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以糖代謝紊亂為主的慢性內(nèi)分泌疾病，占全部糖尿病的90%以上，病情遷延難愈，血糖水平控制困難，會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。臨床應(yīng)積極改善血糖水平，緩解臨床癥狀，但目前尚無特效治療方案。常規(guī)降糖藥物甘精胰島素、阿卡波糖能有效補(bǔ)充機(jī)體胰島素含量，控制血糖至正常范圍內(nèi)，療效明確，但治療效果仍有待進(jìn)一步提升[2]。近年來，腸道菌群與糖尿病之間相關(guān)性已成為研究熱點(diǎn)內(nèi)容，其作為環(huán)境因素會(huì)影響代謝性或免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片屬于微生態(tài)制劑，包含多種腸道益生菌，能維持腸道菌群平衡，且對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，能改善胰島素抵抗，緩解病情[4]。本研究選取本院新診斷T2DM患者224例，旨在探討雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合甘精胰島素、阿卡波糖的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2018年6月—2020年6月本院新診斷T2DM患者224例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組、研究組，各112例。其中常規(guī)組男59例，女53例；年齡49～71歲，平均（59.25±5.08）歲；病程6個(gè)月～5年，平均（2.74±1.09）年；合并癥：高血壓29例，高血脂22例。研究組男58例，女54例；年齡50～72歲，平均（60.42±5.12）歲；病程6個(gè)月～6年，平均（2.92±1.14）年；合并癥：高血壓27例，高血脂20例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；均伴有多飲、多食、多尿、體質(zhì)量降低；空腹血糖（FBG）≥ 7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PBG）≥11.1 mmol/L。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為首次確診；未接受其他治療；配合度較高；均簽署知情同意書。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并壞死性腸炎、炎性腸病、腎病、肝硬化、甲狀腺功能亢進(jìn)、胰腺炎、庫(kù)欣綜合征、慢性感染性疾病；合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)功能障礙，近1個(gè)月服用過微生態(tài)制劑、保健品或降糖藥物、抗生素等；合并嚴(yán)重心肝腎等重要臟器功能障礙；精神或意識(shí)障礙無法配合治療或檢查；對(duì)本研究藥物過敏。

1.3 方法

兩組均給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)、飲食控制，并針對(duì)性控制血壓、調(diào)節(jié)血脂水平；常規(guī)組采用甘精胰島素（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052，規(guī)格：3 mL:300單位/筆芯）、阿卡波糖（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205，規(guī)格：50 mg/片）治療，甘精胰島素晚餐后2 h皮下注射，12 U/次；阿卡波糖口服，50 mg/次，3次/d。研究組在常規(guī)組基礎(chǔ)上采用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004，規(guī)格0.5 g/片）治療，口服，4片/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

計(jì)數(shù)資料均于治療3個(gè)月后評(píng)估，計(jì)量資料均于治療前、治療3個(gè)月后評(píng)估。（1）療效，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]：三多一少癥狀消失，F(xiàn)BG＜7.0 mmol/L，2 h PBG＜8.3 mmol/L為顯效；癥狀明顯改善，F(xiàn)BG為7.0～8.3 mmol/L，2 h PBG為8.3～11.1 mmol/L為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。顯效、有效計(jì)入總有效。（2）血糖水平[FBG、2 h PBG、糖化血紅蛋白（HbA1c）]，采用沈陽萬泰醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司提供的全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。（3）腸道菌群水平（雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌），留取新鮮中段糞便0.5 g于標(biāo)本袋中，進(jìn)行微生物培養(yǎng)及菌落分析，采用梅里埃全自動(dòng)快速微生物鑒定智能分析系統(tǒng)鑒定細(xì)菌。（4）血清Toll樣受體4（recombinant toll like receptor 4，TLR4）、高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein,HMGB1）水平，采集空腹靜脈血，以3 000 r/min的速度離心10 min，離心半徑為10 cm，分離得到血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定，試劑盒購(gòu)自江西艾博因生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比

研究組總有效率90.18%，高于常規(guī)組的80.36%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組血糖水平比較

治療前，兩組患者血糖水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后兩組血糖水平FBG、2 h PBG、HbA1c均低于治療前（P＜0.05），且研究組低于常規(guī)組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血糖水平比較（）

表2 兩組血糖水平比較（）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 FBG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=112） 7.85±0.52 6.05±0.51* 12.36±1.12 7.98±0.91* 8.65±1.01 5.39±1.10*常規(guī)組（n=112） 7.93±0.55 6.81±0.53* 12.58±1.20 9.27±0.92* 8.52±1.11 6.84±1.08*t值 1.119 10.935 1.418 10.550 0.917 9.954 P值 0.265 ＜0.001 0.158 ＜0.001 0.360 ＜0.001

2.3 兩組腸道菌群水平比較

治療前，兩組患者雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組雙歧桿菌、乳桿菌高于治療前，大腸埃希菌低于治療前（P＜0.05），且研究組雙歧桿菌、乳桿菌高于常規(guī)組，大腸埃希菌低于常規(guī)組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腸道菌群水平比較（lgcfu/g，）

表3 兩組腸道菌群水平比較（lgcfu/g，）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 雙歧桿菌 乳桿菌 大腸埃希菌治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=112） 8.32±1.21 10.28±1.39* 8.46±1.27 11.25±1.39* 9.18±1.68 7.38±0.87*常規(guī)組（n=112） 8.45±1.18 9.04±1.27* 8.61±1.22 9.89±1.24* 8.92±1.71 8.27±0.96*t值 0.814 6.970 0.901 7.727 1.148 7.270 P值 0.417 ＜0.001 0.368 ＜0.001 0.252 ＜0.001

2.4 兩組血清TLR4、HMGB1水平比較

治療3個(gè)月后兩組血清TLR4、HMGB1水平低于治療前，且研究組低于常規(guī)組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清TLR4、HMGB1水平比較（）

表4 兩組血清TLR4、HMGB1水平比較（）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 TLR4（ng/mL） HMGB1（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=112） 35.69±3.54 27.24±2.87* 88.79±8.54 58.54±5.87*常規(guī)組（n=112） 36.17±3.49 32.78±3.12* 86.71±8.71 63.58±6.79*t值 1.022 13.830 1.805 5.943 P值 0.308 ＜0.001 0.073 ＜0.001

3 討論

T2DM病因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞功能衰竭，導(dǎo)致胰島素分泌障礙，且胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致血糖水平升高；而新診斷時(shí)期是治療的“黃金時(shí)間”，如何選擇合理治療方案對(duì)預(yù)后效果、生活質(zhì)量發(fā)揮著決定性作用，應(yīng)引起臨床高度重視[7-8]。

甘精胰島素具有長(zhǎng)效、穩(wěn)定的降糖效果，能通過促進(jìn)機(jī)體組織攝取葡萄糖、抑制脂肪細(xì)胞降解調(diào)節(jié)糖代謝，降低血糖水平；阿卡波糖屬于α葡萄糖苷酶抑制劑，能抑制多種酶類活性，減慢多糖降解及腸道葡萄糖吸收速率，發(fā)揮降糖作用。但長(zhǎng)期治療效果不佳，防治新診斷T2DM病情進(jìn)展的作用有限。腸道菌群是探討T2DM發(fā)病機(jī)制、診治預(yù)防的新途徑，臨床可通過改善腸道屏障功能對(duì)T2DM患者進(jìn)行干預(yù)[9-10]?；诖?，本研究采用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌輔助常規(guī)藥物治療，結(jié)果顯示研究組總有效率90.18%，高于常規(guī)組80.36%，治療3個(gè)月后研究組FBG、2 h PBG、HbA1c低于常規(guī)組的（P＜0.05）。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌是由長(zhǎng)雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌構(gòu)成，口服后進(jìn)入腸道內(nèi)會(huì)在細(xì)胞表面形成微生物膜，直接補(bǔ)充正常生理菌群，調(diào)整菌群平衡，抑制并清除腸道中潛在危害病原菌，重建微生態(tài)屏障，糾正腸道菌群失調(diào)狀況；同時(shí)能促進(jìn)胰島細(xì)胞B淋巴細(xì)胞瘤-2基因的表達(dá)，保護(hù)胰島β細(xì)胞，避免其凋亡，抑制胰島內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕胰島損傷，有助于其功能恢復(fù)，從而降低血糖水平[11-12]。

相關(guān)研究已表明，T2DM患者極易發(fā)生腸道菌群紊亂，其中腸道雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量減少，而糞腸球菌數(shù)量明確升高[13]。本研究對(duì)上述3種腸道菌群進(jìn)行分析，結(jié)果顯示治療3個(gè)月后研究組雙歧桿菌、乳桿菌高于常規(guī)組，大腸埃希菌低于常規(guī)組（P＜0.05）。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌自身多種有益菌是對(duì)胃腸道菌群的直接補(bǔ)充，從而調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡及腸道菌群[14]。另外，細(xì)胞炎性因子在胰島素抵抗疾病中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是其發(fā)病中心環(huán)節(jié)，并促進(jìn)糖耐量受損、糖尿病的發(fā)生發(fā)展[15-16]。TLR4、HMGB1均為細(xì)胞炎性因子，可能參與T2DM的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，其中TLR4是天然免疫反應(yīng)的典型模式受體，可辨別革蘭陰性菌表層脂多糖、肽聚糖等，促進(jìn)炎癥通路的激活[17]。而HMGB1在組織損傷與感染過程中會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在T2DM初期已較明顯[18]。本研究結(jié)果還顯示，治療3個(gè)月后研究組血清TLR4、HMGB1水平低于常規(guī)組（P＜0.05）。益生菌能調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸上皮完整性及通透性，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減少TLR4信號(hào)通路的激活，減弱全身性炎癥反應(yīng)，降低HMGB1水平，間接調(diào)節(jié)糖脂代謝。但本研究樣本選取中心具有一定局限性，臨床進(jìn)一步研究過程中應(yīng)收集不同地域、不同年齡段患者進(jìn)行分析。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合甘精胰島素、阿卡波糖治療新診斷T2DM療效顯著，能降低血糖水平，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善血清TLR4、HMGB1水平。