王曉云 陳超偉 曾錦輝 陳美貞 楊婧 羅芳濤

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨強(qiáng)度減低為特征的疾病，不論是骨組織的丟失還是骨微結(jié)構(gòu)的破壞，均可導(dǎo)致骨強(qiáng)度減低，骨脆性增加[1]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）及老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）。本文研究對(duì)象為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO），多發(fā)生在絕經(jīng)后女性，由于雌激素減少引起骨量減少及骨微結(jié)構(gòu)改變，致骨脆性增加的骨代謝疾病[2]。雌激素缺乏是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要危險(xiǎn)因素，在絕經(jīng)后的早期引起快速的骨質(zhì)流失，也會(huì)減緩與衰老相關(guān)的骨質(zhì)流失。雌激素通過結(jié)合成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的受體直接作用于骨細(xì)胞，維持骨形成（通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化和抑制其凋亡）和骨吸收（通過阻止破骨細(xì)胞分化和刺激其凋亡）之間的平衡。此外，雌激素也可通過基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)胞上的雌激素受體影響骨穩(wěn)態(tài)。雌激素缺乏導(dǎo)致RANKL受體激活因子上調(diào)，成骨細(xì)胞中骨保護(hù)素合成減少，導(dǎo)致骨吸收加速。因此絕經(jīng)后女性是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要群體。根據(jù)指南推薦，除了補(bǔ)充維生素D及鈣片，雙磷酸鹽是治療骨質(zhì)疏松的重要手段[3]。雙膦酸鹽是骨吸收抑制劑，是治療骨質(zhì)疏松最常用的藥物之一。研究證明唑來膦酸能全面提高骨密度，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)和骨痛，提高患者的生活水平[4]。因此，本研究觀察了唑來膦酸注射液（zoledronic acid injection，ZOL），治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性，為臨床醫(yī)生選擇抗骨質(zhì)疏松藥物提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集了2019年1—12月就診本院內(nèi)分泌科確診絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥并接受ZOL 5 mg靜滴患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2017年）》[5]，骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于雙能X線吸收測(cè)定法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）骨密度測(cè)量結(jié)果和/或脆性骨折。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種可能影響骨代謝的主要疾病包括：先天性骨骼畸形、小兒麻痹癥、嚴(yán)重肝腎疾病、甲亢、甲減、膠原性疾病、骨腫瘤、骨轉(zhuǎn)換癥和其他骨關(guān)節(jié)疾??；（2）新發(fā)生骨折、長期服用影響骨代謝的藥物者、可能影響免疫系統(tǒng)的疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)；（3）精神病患者或躁狂癥患者等不能配合者；（4）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。入組患者平均年齡（69±6）歲，均為首次確診絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，絕經(jīng)時(shí)間（21±4）年。

1.2 方法

從本院病案系統(tǒng)調(diào)取2019年1—12月從內(nèi)分泌科病房出院的確診絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者資料，收集相關(guān)數(shù)據(jù)。給予ZOL（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113138，規(guī)格100 mL：5 mg）0.5 mg，靜滴1次。隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較治療前后骨密度水平：采用雙能X線骨密度儀（USA GE Lunar IDXA）檢測(cè)骨密度。（2）比較治療前后骨代謝指標(biāo)水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn) 物（degradation products of hydroxy terminal peptide β of typeⅠcollagen，β-CTX）、Ⅰ型膠原氨基端前肽（type Ⅰ collagen aminoterminal propeptide，PINP）、骨鈣素（osteocalcin，OC）、骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，B-ALP）。（3）觀察治療前后血肌酐、尿素氮變化及不良反應(yīng)（畏冷、發(fā)熱、乏力、嘔吐、牙痛、多尿等）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x-±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 30例患者唑來膦酸治療前后骨密度的變化比較

ZOL治療后L1～4、左髖關(guān)節(jié)骨密度均較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，雙側(cè)股骨頸、右髖關(guān)節(jié)骨密度均有升高傾向，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 30例患者唑來膦酸治療前后骨密度變化比較（g/cm3，）

表1 30例患者唑來膦酸治療前后骨密度變化比較（g/cm3，）

時(shí)間 L1~4 左側(cè)股骨頸 右側(cè)股骨頸 左髖關(guān)節(jié) 右髖關(guān)節(jié)治療前 -3.51±0.80 -2.38±0.67 -2.42±0.71 -1.92±0.19 -1.97±0.80治療后 -3.10±0.98 -2.27±0.71 -2.35±0.87 -1.75±0.20 -1.92±0.84 t值 2.790 1.236 0.614 2.318 0.329 P值 0.038 0.242 0.566 0.030 0.756

2.2 30例患者唑來膦酸治療前后骨代謝指標(biāo)的變化比較

治療后ALP、CTX均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后OC、PINP出現(xiàn)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 30例患者唑來膦酸治療前后骨代謝指標(biāo)的變化比較（）

表2 30例患者唑來膦酸治療前后骨代謝指標(biāo)的變化比較（）

時(shí)間 ALP（IU/L） CTX（ng/mL） OC（ng/mL） PINP（ng/mL）治療前 71.3±28.6 0.38±0.03 15.38±1.27 31.38±7.40治療后 55.7±21.3 0.12±0.06 7.90±1.46 15.65±4.88 t值 4.257 12.538 8.132 5.826 P值 0.028 0.000 0.004 0.000

2.3 30例患者唑來膦酸治療前后血肌酐、尿素氮變化及不良反應(yīng)發(fā)生率

治療前后血肌酐、尿素氮無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。初次唑來膦酸治療不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)如下：50.0%（15/30）患者出現(xiàn)畏冷、發(fā)熱，43.3%（13/30）患者出現(xiàn)肌肉酸痛，16.7%（5/30）患者出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)嘔吐，1例出現(xiàn)牙痛，上述不良反應(yīng)均持續(xù)不超過48 h即緩解，患者均可耐受，26.7%（8/30）患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，且30例均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表3 30例患者唑來膦酸治療前后腎功能變化比較（）

表3 30例患者唑來膦酸治療前后腎功能變化比較（）

時(shí)間 血肌酐（μmol/L） 尿素氮（mmol/L）治療前 56.47±6.45 4.53±0.90治療后 61.72±4.40 5.21±1.75 t值 -1.110 -1.279 P值 0.308 0.248

3 討論

隨著人口老齡化，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐年升高，在我國，年齡超過50歲的女性骨質(zhì)疏松患病率達(dá)20.7%[6],隨著年齡增加，這一數(shù)據(jù)逐年增加，其引發(fā)的骨折及疼痛、骨畸形等問題目前已成為世界性問題，是繼腫瘤、心血管疾病之后又一嚴(yán)重危害人類健康的疾病。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2010年，我國的骨質(zhì)疏松患者因骨折花費(fèi)超過9億美元，提示骨質(zhì)疏松及其并發(fā)癥對(duì)我國的經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療資源構(gòu)成重大威脅[7]。對(duì)于骨密度T評(píng)分為-2.5或以下，有脊柱或髖部骨折史，或骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（FRAX）評(píng)分表明骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的絕經(jīng)后婦女，一般建議進(jìn)行治療[3]。雙膦酸鹽作為一線治療方法，可降低髖部、非椎體和椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。其中，唑來膦酸作為代表性藥物已廣泛用于臨床，它通過抑制破骨細(xì)胞，降低骨轉(zhuǎn)換、改善骨重建從而提高骨密度[8-9]。本研究選取絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者為研究對(duì)象，觀察唑來膦酸注射液的治療療效及安全性。

與既往研究一致[10]，本研究結(jié)果顯示治療后骨密度較前提升，尤其對(duì)L1～4、左髖關(guān)節(jié)影響明顯，提示國產(chǎn)唑來膦酸注射液提高骨密度治療有效。椎體骨折為骨質(zhì)疏松骨折中最常見的部位，增加椎體骨密度可減少椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合本研究，使用國產(chǎn)唑來膦酸對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折有獲益。雖然骨密度被認(rèn)為是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，但它在預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)方面有一定的局限性。骨微結(jié)構(gòu)的改變獨(dú)立于骨密度通過影響骨質(zhì)量增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨動(dòng)力學(xué)及其評(píng)估可通過骨代謝指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估[11]，且在抗骨質(zhì)疏松治療過程中，骨代謝指標(biāo)是評(píng)估治療療效的重要手段[12-13]。骨代謝指標(biāo)亦是骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在骨密度高于診斷標(biāo)準(zhǔn)（T值大于-2.5 SD）的患者中不少出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。因此，僅根據(jù)骨密度不足以確定受試者是否有骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨代謝指標(biāo)可作為獨(dú)立的診斷工具，與骨密度聯(lián)合分析用以評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)[14]。骨代謝指標(biāo)反映了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的代謝活性，可以識(shí)別與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的骨轉(zhuǎn)換情況。骨丟失快的患者對(duì)抗骨吸收藥物的反應(yīng)會(huì)更快，研究證實(shí)，骨吸收指標(biāo)可以不依賴骨密度來預(yù)測(cè)骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。此外，骨代謝指標(biāo)有利于監(jiān)測(cè)抗骨質(zhì)疏松治療的療效和依從性[16]。故本研究選擇經(jīng)典的骨代謝指標(biāo)來評(píng)價(jià)唑來膦酸的治療效果。CTX為Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物，是反映骨吸收的敏感性較高的標(biāo)志物[17]，PINP、骨鈣素是目前公認(rèn)的經(jīng)典的骨形成標(biāo)志物[18]。本研究結(jié)果示治療后CTX明顯下降，提示唑來膦酸注射液治療有效抑制骨吸收。

在女性圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)早期，骨轉(zhuǎn)換可出現(xiàn)迅速增加[19]。之前的隊(duì)列研究表明[20]，絕經(jīng)后骨轉(zhuǎn)換（通過骨組織形態(tài)測(cè)定法評(píng)估）高于絕經(jīng)前2倍，高的骨轉(zhuǎn)換率可通過減少骨小梁數(shù)量、增加小梁間距、小梁間連通性降低而影響骨微體系結(jié)構(gòu)[21]。老年絕經(jīng)后婦女骨轉(zhuǎn)換增加和骨折之間的關(guān)聯(lián)已被證實(shí)[22]；SWAN先前的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，絕經(jīng)前和絕經(jīng)早期高骨轉(zhuǎn)換與意外骨折有關(guān)[23]。Albert[24]進(jìn)行的臨床研究結(jié)果顯示，即使圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)早期骨密度在正常范圍的情況下，骨轉(zhuǎn)換率高與骨折發(fā)生率呈正相關(guān)，提示圍絕經(jīng)期和早期絕經(jīng)后可能是早期、短期抗骨吸收治療的合適時(shí)機(jī)，以減少絕經(jīng)后女性未來骨折的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)治療后骨形成相關(guān)指標(biāo)亦出現(xiàn)下降，既往國內(nèi)外多個(gè)研究顯示對(duì)于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松患者，唑來膦酸可降低骨轉(zhuǎn)換形成[25-26]。國外學(xué)者研究提示唑來膦酸可能通過調(diào)節(jié)Connexin 43（Cx43）干擾成骨細(xì)胞的代謝[27]。也有研究認(rèn)為，蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPs）可能代表成骨細(xì)胞中的一個(gè)靶點(diǎn)，影響成骨細(xì)胞增殖、胞質(zhì)Ca2+水平的調(diào)節(jié)以及它們的成熟和分化[28]。血清骨特異性堿性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BSAP）是最常使用的骨形成標(biāo)志物之一，骨堿性磷酸酶在成骨細(xì)胞表面表達(dá)，其合成與骨轉(zhuǎn)換率呈正相關(guān)[29]。本研究中，治療后堿性磷酸酶明顯降低，提示唑來膦酸治療后可抑制骨轉(zhuǎn)換，支持上述所見結(jié)果，其中可能的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

既往研究[30-31]顯示靜滴唑來膦酸后可出現(xiàn)如發(fā)熱、肌肉酸痛等不良反應(yīng)，且有一定的腎毒性。既往研究表明，二膦酸鹽可能通過抑制腎臟細(xì)胞中法尼基二磷酸（farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP）合酶活性導(dǎo)致腎損害，根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，通過水化以增加腎血流量，促進(jìn)藥物排泄，減少藥物在腎內(nèi)滯留時(shí)間以減少腎毒性，故本研究采用唑來膦酸靜滴后以生理鹽水500 mL水化處理。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示一般不良反應(yīng)事件發(fā)生率同既往研究相當(dāng)，治療后監(jiān)測(cè)血肌酐、尿素氮變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示唑來膦酸注射液治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥安全性良好。

綜上，唑來膦酸注射液治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥可有效抑制骨吸收及骨轉(zhuǎn)換，提高骨密度，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。