蔡藝峰

失眠是臨床常見(jiàn)睡眠障礙性疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球約有27%人群存在睡眠質(zhì)量問(wèn)題，其中慢性失眠人數(shù)占6.0%～10.0%，長(zhǎng)期失眠可導(dǎo)致患者過(guò)度關(guān)注自身失眠問(wèn)題，進(jìn)而誘發(fā)焦慮，最終形成惡性循環(huán)[1-2]。臨床尚未完全明確失眠伴焦慮狀態(tài)發(fā)生機(jī)制，研究認(rèn)為，其可能與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量異常表達(dá)有關(guān)[3]。目前臨床針對(duì)失眠伴焦慮狀態(tài)患者多傾向于抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥物，但部分患者整體療效不甚理想，可能會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生一定依賴(lài)性。近期研究表明，右佐匹克隆有助于延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，且不會(huì)增加耐受現(xiàn)象[4]。然而關(guān)于氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用右佐匹克隆在改善失眠伴焦慮狀態(tài)患者單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量中的應(yīng)用效果仍有待進(jìn)一步深入探討。基于此，本研究選取本院失眠伴焦慮狀態(tài)患者60例，嘗試從神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠質(zhì)量、焦慮情緒等方面分析氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用右佐匹克隆對(duì)失眠伴焦慮狀態(tài)患者的療效，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月—2020年7月本院失眠伴焦慮狀態(tài)患者60例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2017版）》[5]中失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)；②失眠次數(shù)≥3次/周，且持續(xù)≥3個(gè)月；③漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分超過(guò)7分；④患者知情同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有氟哌噻噸美利曲辛片、右佐匹克隆等藥物過(guò)敏史者；②近4周內(nèi)有抗焦慮藥或其他催眠藥物服用史者；③酒精或藥物濫用史者；④?chē)?yán)重軀體疾病、疼痛等所致繼發(fā)性失眠者；⑤存在精神分裂癥、神經(jīng)衰弱、重度認(rèn)知障礙或人格障礙者；⑥合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者。根據(jù)患者就診序號(hào)采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組。單一用藥組（29例）：女13例，男16例，年齡22～64歲，平均（38.96±6.21）歲；病程0.3～10.8年，平均（5.72±2.04）年；聯(lián)合用藥組（31例）：女11例，男20例，年齡24～65歲，平均（41.88±5.19）歲；病程0.5～11.1年，平均（7.09±1.23）年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

單一用藥組每日早晨、中午各口服1片氟哌噻噸美利曲辛片（復(fù)方制劑，規(guī)格：每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg，丹麥H.Lundbeck A/S，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171104），2次/d。聯(lián)合用藥組在單一用藥組基礎(chǔ)上睡前口服3 mg右佐匹克隆（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100074，規(guī)格：3 mg），1次/d。兩組均持續(xù)治療8周，且治療期間均嚴(yán)禁濃茶、酒精等含有刺激成分飲料。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及療效評(píng)定

兩組治療8周后治療效果，治療前、治療4、8周后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分及神經(jīng)遞質(zhì)含量，并統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：治療8周后，睡眠障礙及伴隨相關(guān)癥狀均全部消失，PSQI、HAMA評(píng)分均降低≥75.0%；顯著緩解：治療8周后，睡眠時(shí)間顯著延長(zhǎng)，50.0%≤PSQI、HAMA評(píng)分降低＜75.0%；進(jìn)步：睡眠質(zhì)量、精神狀態(tài)及伴隨相關(guān)癥狀均有所改善，25.0%≤PSQI、HAMA評(píng)分降低＜50.0%；無(wú)效：PSQI、HAMA評(píng)分降低＜25.0%，睡眠質(zhì)量、精神狀態(tài)及伴隨相關(guān)癥狀無(wú)顯著改變，或進(jìn)一步惡化[6]?？傆行?痊愈率+顯著緩解率+進(jìn)步率。PSQI評(píng)分主要包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目0～3分，評(píng)分與睡眠質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[7]。HAMA評(píng)分總分≥29分，可能為嚴(yán)重焦慮；29分＞總分≥21分，肯定有明顯焦慮；21分＞總分≥14分，肯定有焦慮；14分＞總分＞7分，可能有焦慮；總分＜7分為無(wú)焦慮[8]。晨起空腹取5 mL靜脈血，常溫條件下離心處理[12 000g離心12 min（離心半徑10 cm）]，分離出血清，-70℃超低溫保存待檢。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定5-羥色胺（hydroxy tryptamine，5-HT）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，γ-GABA），嚴(yán)格遵守上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司提供的試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。不良反應(yīng)包括口干、頭暈、食欲減退、便秘、胃部不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，計(jì)量資料以（x-±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

聯(lián)合用藥組治療8周后總有效率93.55%，高于單一用藥組的68.97%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

2.2 HAMA、PSQI評(píng)分

治療前兩組患者HAMA、PSQI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8周后聯(lián)合用藥組HAMA、PSQI評(píng)分均低于單一用藥組（P＜0.05）；治療4、8周后HAMA、PSQI評(píng)分較治療前均下降（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后HAMA、PSQI評(píng)分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后HAMA、PSQI評(píng)分比較（分，）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

PSQI治療前 治療4周后 治療8周后 治療前 治療4周后 治療8周后聯(lián)合用藥組（n=31） 16.20±3.05 9.21±2.63* 6.35±1.04* 15.19±2.74 8.61±1.85* 5.27±1.02*單一用藥組（n=29） 15.46±2.33 11.49±3.56* 8.28±2.64* 14.35±3.02 10.28±2.49* 7.49±1.55*t值 1.051 2.834 3.771 1.130 2.962 6.595 P值 0.298 0.006 ＜0.001 0.263 0.004 ＜0.001組別 HAMA

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)含量

治療前兩組患者血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8周后聯(lián)合用藥組血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平均高于單一用藥組（P＜0.05）；治療4、8周后血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平較治療前均升高（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 （續(xù)）

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)含量比較 （）

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)遞質(zhì)含量比較 （）

組別 5-HT（mg/L） BDNF（ng/L）治療前 治療4周后 治療8周后 治療前 治療4周后 治療8周后聯(lián)合用藥組（n=31） 108.27±20.61 134.62±15.51* 150.18±19.35* 9.72±1.35 16.58±2.16* 19.28±1.91*單一用藥組（n=29） 114.38±14.49 125.84±17.72* 134.67±15.47* 8.85±2.04 12.63±2.04* 14.97±2.25*t值 1.320 2.046 3.414 1.960 7.271 8.017 P值 0.192 0.045 0.001 0.055 ＜0.001 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

調(diào)查顯示[9]，門(mén)診失眠癥患者焦慮發(fā)生率約為53%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，積極探索一種有效治療方案是促進(jìn)患者生活質(zhì)量改善的重要前提。

氟哌噻噸美利曲辛片為第3代抗焦慮、抑郁藥物，小劑量氟哌噻噸、美利曲辛是其主要成分，其中氟哌噻噸可促進(jìn)突觸前膜多巴胺釋放；美利曲辛可有效抑制突觸前膜再攝取5-HT、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，顯著提高突觸間隙單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量，發(fā)揮良好抗焦慮功效[10]。右佐匹克隆為非苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜藥，具有半衰期短、起效迅速等特點(diǎn)，與γ-GABA受體結(jié)合，可直接作用于α亞基，進(jìn)而提高γ-GABA介導(dǎo)的氯離子通道開(kāi)放頻率，降低中樞興奮度，從而發(fā)揮良好鎮(zhèn)靜、催眠效果[11]。本研究針對(duì)失眠伴焦慮狀態(tài)患者采用氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用右佐匹克隆治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療8周后總有效率高于單一用藥組，組間比較差異顯著（P＜0.05）；二者聯(lián)合能有效改善失眠伴焦慮狀態(tài)患者睡眠障礙與焦慮情緒，組間比較差異顯著（P＜0.05）。與鄭文富等[12]研究結(jié)果相似，這可能歸因于二者聯(lián)合能產(chǎn)生良好協(xié)同作用，進(jìn)而縮短患者睡眠潛伏期，降低入睡后覺(jué)醒次數(shù)，從而改善睡眠質(zhì)量，穩(wěn)定患者情緒狀態(tài)。

有學(xué)者指出[13-14]，毛細(xì)血管變窄、痙攣所致大腦皮層缺血缺氧，神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)下降，大腦皮質(zhì)血氧紊亂可能是調(diào)節(jié)機(jī)體覺(jué)醒與睡眠周期、誘發(fā)失眠的重要機(jī)制。其中5-HT低表達(dá)是導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)改變的主要病理環(huán)節(jié)；BDNF是一種多肽生長(zhǎng)因子，具有保護(hù)神經(jīng)元功能、誘導(dǎo)神經(jīng)元再生、激活神經(jīng)細(xì)胞等作用；γ-GABA為氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，其表達(dá)升高可抑制中樞神經(jīng)興奮，阻斷沖動(dòng)傳導(dǎo)過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮良好鎮(zhèn)靜、睡眠作用[15-16]。本研究創(chuàng)新性對(duì)患者神經(jīng)遞質(zhì)含量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療4、8周后血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平高于單一用藥組，組間比較差異顯著（P＜0.05）。提示氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用右佐匹克隆利于調(diào)控失眠伴焦慮狀態(tài)患者神經(jīng)遞質(zhì)含量，這可能是由于二者聯(lián)合可有效增加突觸間隙5-HT、BDNF等不同神經(jīng)遞質(zhì)含量，抑制中樞神經(jīng)興奮，改善神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)功能[17]。本次結(jié)果還顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，比較無(wú)差異，進(jìn)一步說(shuō)明氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用右佐匹克隆為增加患者不良反應(yīng)，具有一定的安全性。

綜上可知，氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用右佐匹克隆治療通過(guò)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)含量，有助于提高治療效果，緩解失眠伴焦慮狀態(tài)患者睡眠障礙與焦慮情緒，具有一定安全性。但本研究尚存在一定不足，如小樣本量、未探討二者聯(lián)用是否能為患者帶來(lái)持續(xù)獲益等，有待今后擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)一步深入分析。