沈珊珊，胡順金，劉東，孫詠

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

DKD是因代謝異常引發(fā)的腎小球病變，是腎病科及內(nèi)分泌科常見的代謝性疾病，也是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的微血管并發(fā)癥之一。目前我國DM患者已超過1億，其中大約33%～40% 的1型DM患者和 20%～25%的2型DM患者并發(fā)DKD，因而有效控制DKD是臨床工作中的一大挑戰(zhàn)，也成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[1-4]。DKD的主要臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿及腎功能的進(jìn)行性損傷，最終導(dǎo)致不可逆的腎功能衰竭，并可增加患者心腦血管及代謝性疾病的發(fā)生機(jī)率[5]。DKD隸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴腎病”“水腫”等范疇。中醫(yī)消渴病多因先天稟賦不足、飲食失節(jié)、勞欲失度等，致使肺、胃、腎諸臟腑陰津耗損，燥熱偏盛。津液不足，而瘀從內(nèi)生；臟腑俱損，最終及腎。方水林認(rèn)為：DKD的基本病機(jī)是氣陰兩虛、瘀熱互結(jié)，治療應(yīng)該從虛從瘀著手[6]。中醫(yī)辨證DKD具有一定的特色和優(yōu)勢，其遵循整體辨證的思想，側(cè)重內(nèi)分泌代謝紊亂、腎臟血流動力學(xué)異常等各種因素的相互影響，以達(dá)到延緩DKD進(jìn)程、緩解臨床癥狀、提高患者生活水平的目的[7]。那么在常規(guī)西醫(yī)治療DKD的同時(shí)，給予中醫(yī)補(bǔ)腎、活血之法是否會比單純西醫(yī)治療更具一定優(yōu)勢呢？因此，本研究在廣泛搜索得到的文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行meta分析，以客觀系統(tǒng)地評價(jià)補(bǔ)腎活血法在DKD治療中的作用，為臨床治療DKD提供更加客觀的真實(shí)依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)時(shí)間：2015年1月至2020年9月；②研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；③研究對象：對于患者DKD的診斷符合2014年美國腎臟基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（NKF-K/DOQⅠ）指南提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；且符合國際認(rèn)可的Mogensen DKD診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[9]；同時(shí)不受年齡、性別、種族限制；④觀察指標(biāo)：含臨床總有效率（包含治愈、顯效、有效及無效四種類別或其中幾項(xiàng)）、UAER、24hUTP中的任一項(xiàng)或一項(xiàng)以上；⑤治療措施：治療組：使用補(bǔ)腎活血方劑或具有補(bǔ)腎活血療效的中成藥（經(jīng)方加減或?qū)７綄２。街邪缡斓攸S、山茱萸、菟絲子、川芎、桃仁等補(bǔ)腎活血藥物），聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療（降壓、降糖、調(diào)脂等西醫(yī)治療）；對照組：只采用常規(guī)基礎(chǔ)治療；同時(shí)要求對患者服藥途徑、用藥療程有敘述。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文章；②治療組除采用補(bǔ)腎活血方以及常規(guī)基礎(chǔ)治療外，采取了其他特殊治療措施；③無法提取有效數(shù)據(jù)信息；④觀察指標(biāo)不含總有效率、UAER、24hUTP中的任一項(xiàng)。

2 文獻(xiàn)檢索

分別在PubMed、Embase、The Cochrane Library以及CNKⅠ、VⅠP、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。中文檢索：關(guān)鍵詞為“糖尿病腎病”、“糖尿病腎臟疾病”、“補(bǔ)腎活血”；英文檢索：關(guān)鍵詞為“diabetic nephropathy”、“invigorating the kidney”、“activating blood”。檢索時(shí)間皆為2015年1月至2020年9月。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

3 資料提取

2位資料研究人員對所檢索到的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行篩查、評定，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并交叉校對，如意見不統(tǒng)一，則交由第3位研究人員進(jìn)行最終評定、或3人討論統(tǒng)一意見。

4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2位資料研究人員參照Cochrane軟件提供的風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行最終質(zhì)量評價(jià)，內(nèi)容主要包括隨機(jī)方法是否恰當(dāng)、是否運(yùn)用隨機(jī)化隱藏、是否提及盲法的運(yùn)用、數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整、是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果及是否存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane推薦使用的RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.1、且I2＜50%，則認(rèn)為各研究間沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1和/或I2≥50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析。對于二分類變量數(shù)據(jù)分析，采取相對危險(xiǎn)系數(shù)（RR）和95%置信區(qū)間（CⅠ）表示效應(yīng)量的大?。粚τ谶B續(xù)性變量數(shù)據(jù)分析，則采取標(biāo)準(zhǔn)差（SMD）和95%置信區(qū)間（CⅠ）表示效應(yīng)量的大小。

結(jié) 果

1 納入文獻(xiàn)基本特征

初步檢索到文獻(xiàn)167篇，皆為中文文獻(xiàn)。經(jīng)過查重、閱讀文獻(xiàn)并仔細(xì)篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的一共19篇[10-28]。納入研究文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)如表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)

2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

納入的19項(xiàng)研究均采用了隨機(jī)分配原則，其中，8項(xiàng)研究[10-11，13，16-17，19，21，25]明確描述按照隨機(jī)數(shù)字表法分配，2項(xiàng)研究[20-28]明確描述按照隨機(jī)信封法分配，余9項(xiàng)研究[12，14-15，18，22-24，26-27]僅提及隨機(jī)分配而未明確提及隨機(jī)方式。19項(xiàng)研究均未提及盲法，全部研究均未描述選擇性報(bào)告研究結(jié)果，各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)完整性均良好。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)如圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

3 結(jié)果分析

3.1 總有效率 納入研究的19篇文獻(xiàn)均提及治療后兩組總有效率（包括治愈、顯效、有效），異質(zhì)性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果得出P=0.64、I2=0%，故表明納入的文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，RR=1.26、95%CⅠ=（1.20，1.33），Z=9.12且P＜0.05，說明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組總有效率高于對照組。如圖3。

圖3 補(bǔ)腎活血法治療DKD總有效率的森林圖

3.2 無效率 納入研究的19篇文獻(xiàn)均提及治療后兩組無效率，無效率異質(zhì)性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果得出P=0.67、I2=0%，故表明納入的文獻(xiàn)沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，RR=0.34、95%CⅠ=（0.27，0.43），Z=8.70且P＜0.05，說明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組無效率低于對照組。如圖4。

圖4 補(bǔ)腎活血法治療DKD無效率的森林圖

3.3 UAER 共8篇 文 獻(xiàn)[10，12-13，15-16，20，24，26]記 錄 了UAER值，異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P＜0.1且I2=92%，表明此8項(xiàng)研究間存在高度異質(zhì)性，見圖5a；采用“單項(xiàng)去除法”進(jìn)行敏感性分析，找尋異質(zhì)性原因，去除4篇文獻(xiàn)[10，12，16，24]后發(fā)現(xiàn)各研究間沒有異質(zhì)性：P=0.12、I2=49%，采用固定效應(yīng)模型，Z=5.94且P＜0.05，說明T/C兩組患者UAER值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示異質(zhì)性主要源于文獻(xiàn)的篩選，治療組降低UAER優(yōu)于對照組，如圖5b。

圖5 兩組患者UAER值的森林圖

3.4 24hUTP 共 有11篇 文 獻(xiàn)[11，12，14，17-19，22-23，26-28]記錄了24hUTP，異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P＜0.1且I2=71%，表明此11項(xiàng)研究間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖6a；采用“單項(xiàng)去除法”進(jìn)行敏感性分析，找尋異質(zhì)性原因，去除3篇文獻(xiàn)[16，19，20]后發(fā)現(xiàn)各研究間沒有異質(zhì)性：P=0.10、I2=41%，說明異質(zhì)性主要來自文獻(xiàn)，采用固定效應(yīng)模型，Z=9.19且P＜0.05，說明T/C兩組患者 24h尿蛋白總量值差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組降低24hUTP優(yōu)于對照組，如圖6b。

圖6 兩組患者24UTP的森林圖

3.5 偏倚性評估 根據(jù)納入的19篇文獻(xiàn)的總有效率，借助Light等人[29]推薦的漏斗圖得出兩組數(shù)據(jù)的偏倚性結(jié)果。由圖得出，19篇文獻(xiàn)在漏斗圖內(nèi)分布不完全對稱，表示具有一定程度上的發(fā)表偏移；但是納入文獻(xiàn)大部分集中在漏斗圖上端，說明納入文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，高質(zhì)量文獻(xiàn)占大部分。如圖7。

圖7 漏斗圖

3.6 不良反應(yīng)分析 納入研究中共有5篇文獻(xiàn)[23，26，27，28，30]提及不良反應(yīng)，其中3篇[21，24，25]具體描述了治療期間兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)（消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等）的數(shù)據(jù)分析，2篇[26，28]未做相關(guān)數(shù)據(jù)收集；余研究文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)的問題，故本次系統(tǒng)評價(jià)未進(jìn)行安全性檢測相關(guān)分析。

討 論

DKD是一種病情漸進(jìn)發(fā)展的疾病，中醫(yī)藥治療已具有了較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并得到了較為廣泛的認(rèn)可。該病主要為消渴病后期所并發(fā)，消渴病遷延不愈，損傷臟腑，病及于腎而致腎虛。DKD患者津液代謝失調(diào)，痰濕瘀血內(nèi)生，阻滯氣機(jī)，妨礙精血生成[30，31]，以致先天失于充養(yǎng)，從而加重了腎氣虧損?！蹲x醫(yī)隨筆》中記載：“陽虛血必凝，陰虛血必滯”，DKD病機(jī)則多表現(xiàn)為陰精虛損、由虛致瘀。由此可見，腎虛血瘀證是DKD臨證中較為常見的證候。而腎虛與血瘀并不是孤立存在的，二者互為因果，在疾病發(fā)展過程中形成了一個(gè)惡性循環(huán)。補(bǔ)腎活血法兼有補(bǔ)腎和祛瘀，使腎得補(bǔ)，瘀得去，腎為真陰真陽之本，腎氣得補(bǔ)，則其他臟腑功能也得以規(guī)律運(yùn)行，使邪去正安，機(jī)體陰陽調(diào)和。

本研究納入文獻(xiàn)以補(bǔ)腎活血為基本治法，采用補(bǔ)腎及活血作用的方劑和中藥。其中補(bǔ)腎法包括溫補(bǔ)腎陽之品，如山萸肉、杜仲、淫羊藿、補(bǔ)骨脂等；或滋補(bǔ)腎陰之品，如熟地、山藥等。結(jié)果表明，以補(bǔ)腎活血法聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療為干預(yù)措施的治療組在提高患者臨床總有效率上優(yōu)于僅以常規(guī)基礎(chǔ)治療為干預(yù)措施的對照組；同時(shí)，治療組能夠降低患者尿蛋白，一定程度上減輕了腎臟的損害，這也驗(yàn)證了補(bǔ)腎活血法在治療DKD過程中具有較好的療效，為其在臨床運(yùn)用提供了可靠的客觀依據(jù)。

此次研究中納入的19篇文獻(xiàn)中，僅小部分研究提及分配方案的隱藏，從而使得選擇性偏倚難以避免，但是由于各臨床研究均強(qiáng)調(diào)了入組患者的基線特征具有可比性，因此在一定程度上保證了研究的穩(wěn)定性。而且Meta分析匯總了多項(xiàng)研究大大地增加了樣本量，能夠在一定程度上克服單項(xiàng)研究因樣本偏少而帶來的偏倚，這種綜合合并效應(yīng)具有更高的參考價(jià)值。由于此次納入的文獻(xiàn)中僅少數(shù)幾篇提及不良反應(yīng)具體內(nèi)容，故本研究未對安全性進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。從本次Meta分析研究中可以看出，中醫(yī)藥臨床研究存在研究設(shè)計(jì)不甚合理，觀察療程較短，缺乏長期隨訪，樣本量偏少等不足。因此，需要探究更多高質(zhì)量、長療程、大樣本的隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步評價(jià)補(bǔ)腎活血法治療DKD的安全性及有效性。