黃茗鑫，謝 躍，楊光友

(四川農業(yè)大學動物醫(yī)學院，四川成都 611130)

氟雷拉納(fluralaner)是2004年由日本日產化學工業(yè)公司和美國杜邦公司的科學家開發(fā)的異惡唑啉類殺蟲劑之一，分子式C22H17Cl2F6N3O3，分子質量為556.285 u，化學名稱為 4-[5-( 3，5-二氯苯基) -4，5-二氫-5-三氟甲基-3-異惡唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[( 2，2，2-三氟乙基) 氨基]乙基]-苯甲酰胺(圖1A)，分離可得S與R兩種構型(圖1B和圖1C)，S構型為主要活性組分，并于2005年獲得國際專利。該藥為γ-氨基丁酸(Gamma amino butyric acid，GABA)門控氯離子通道的阻滯劑，同類殺蟲劑——環(huán)戊二烯類殺蟲劑如林丹(lindane)和狄氏劑(deldrin)在世界范圍內被禁用，而在我國，前者仍在特定范圍內使用，后者并未投入生產和使用[1]。氟雷拉納研發(fā)早期主要用于有效防治農業(yè)害蟲，近年來該藥已受國內外獸藥研究者的青睞，多用于犬、貓體外寄生蟲防治，并于2014年被默克公司(Merk)開發(fā)生產為獸藥(BravectoTM)進入臨床使用。本文就近年來氟雷拉納在國外應用于犬、貓及其他動物體外寄生蟲防治的臨床應用情況進行了綜述，旨在為該藥未來的深入研究和國內開發(fā)應用研究提供參考。

A.分子結構;B.S構型;C.R構型

1 作用機理

氟雷拉納是一種新型殺蟲劑。研究者用放射性配基結合試驗分析比較了氟蟲腈(fipronil)、氟雷拉納和[3H] 4'-乙炔基-4-正丙基二氯鄰苯甲酸酯([3H]EBOB)與家蠅(M.domestica)的膜蛋白結合情況，結果表明該化合物抑制γ-氨基丁酸(GABA)受體通道阻滯劑[3H]EBOB與家蠅膜蛋白特異性結合，IC50為455 pM，為新型特異性昆蟲配體門控氯離子通道的阻斷劑[2]。Asahi M等[3]發(fā)現氟雷拉納對2種供試昆蟲(二斑葉螨T.Urticae和灰飛虱L.striatellus)殺蟲活性以及對GABA誘導氯離子流拮抗性均高于氟蟲腈，且氟雷拉納對GABA和谷氨酸門控通道氯離子流均有作用。Gassel M等[4]報道該殺蟲劑對微小扇頭蜱 (R.microplus)的殺滅效果比苦參素( kushenin)和狄氏劑(dieldrin)強幾個數量級，并證實GABA門控氯通道是其主要靶點。Jia Z Q等[5]則測定對比斜紋夜蛾(S.litura)用藥后試驗組及空白組差異表達基因(DEGs)，發(fā)現P450參與其解毒作用。

2 藥代動力學

Walther F M等[6]報道氟雷拉納口服給藥方式的藥代動力學，發(fā)現禁食犬只與喂食犬只藥物吸收達峰時間(tmax)一致；2組血漿均可于12周后檢測到氟雷拉納；犬只口服氟雷拉納和全量食物后91 d藥時曲線下面積(AUC)為禁食犬2.5倍，血漿藥物峰濃度(Cmax)高出2.1倍，統計學差異顯著(P<0.05)，可見該殺蟲劑宜與食物同服。此外，Kilp S等[7]發(fā)現口服給藥后，平均血漿濃度(Cmax)在1 d內達到峰值，在單次口服和靜脈注射治療后112 d內，氟雷拉納在血漿中均可測出。同時，該藥半衰期為12 d～15 d，平均滯留時間為15 d～20 d，表觀分布容積3.1 kg/L，清除率為每日0.14 L/kg；體外殺蟲試驗研究表明口服氟雷拉納殺蟲活性大約是直接接觸的1 000倍[8]。

多拉菌素與伊維菌素聯合用藥后可提高神經毒性風險已早有報道[9]，但研究發(fā)現氟雷拉納與伊維菌素聯合用藥未見增加伊維菌素神經毒性的風險。研究也發(fā)現與犬相比，貓口服該藥吸收和消除都更快[10]。

因此，氟雷拉納宜與食物同時口服，口服后有易吸收、半衰期及滯留時間長以及表觀分布容積、低間隙等特性，一次用藥后能具有較持久的殺蟲活性，同時它與伊維菌素合用未見增加后者的神經毒性作用。

3 臨床試驗

3.1 犬、貓蜱類

氟雷拉納單次局部點滴用藥治療犬人工感染血紅扇頭蜱藥效持續(xù)可達12周[11]。有研究發(fā)現氟雷拉納點滴法用藥后84 d內對澳大利亞硬蜱有效率達100%，顯示該藥是預防貓蜱蟲感染和控制全細胞麻痹(I.holocyclus-induced paralysis)的有效方法[12]。Taenzler J等[13]又報道氟雷拉納(Spot-on Solution)局部用藥對預防網紋革蜱傳播的巴貝斯蟲病在12周內均有效。Toyota M等[14]的研究表明，口服該藥(25 mg/kg～50 mg/kg)對犬實驗感染長角血蜱(Haemaphysalislongicornisticks)的有效期可長達114 d。Pelletier J等[15]證實該藥對殺滅白足鼠身上蜱蟲有效。

3.2 犬、貓蚤類

針對患跳蚤過敏性皮炎的犬，Odile C等[16]在第0天和第84天按25 mg/kg～56 mg/kg體重口服氟雷拉納治療，證明該藥對患病犬有較長時間防控效果。Ranjan S等[17]也報道單次應用氟雷拉納有效預防犬、貓?zhí)樗幮ЬS持12周。Gopinath D等[18]發(fā)現單次口服或局部用氟雷拉納可提前12周預防以犬感染的貓也報道外用氟雷拉納可在治療后84 d內100%消滅貓櫛首蚤。Bosco A等[19]發(fā)現外用氟雷拉納可在治療后84 d內對貓櫛首蚤殺滅率達100%。

3.3 犬、貓螨病

自2015年以來，氟雷拉納已被應用于蠕形螨、疥螨和耳癢螨病的治療。

3.3.1 疥螨(Sarcoptesscabiei) Taenzler J等[20]探討了犬口服或局部用藥對自然感染疥螨病的防治作用，顯示單次口服或局部外用氟雷拉納后，疥螨減少率達100%，紅斑性丘疹、結痂、瘙癢、毛發(fā)生長等癥狀均有改善。

3.3.2 犬蠕形螨(Demodexcanis) Morita T等[21]則將該藥應用于犬蠕形螨丘疹性病例的治療，發(fā)現單次口服氟雷拉納(50 mg/kg)可使蠕形螨病癥狀完全緩解，但犬只出現過敏性紅斑。Duangkaew L等[22]評估口服氟雷拉納(25 mg/kg～50 mg/kg)治療犬全身性蠕形螨病的療效，發(fā)現該藥預防跳蚤及蜱蟲的劑量可用于治療犬全身性蠕形螨病，試驗中未見不良反應。Djuric M等[23]以推薦劑量(25 mg/kg～56 mg/kg)治療犬全身性蠕形螨，發(fā)現該藥對減少蠕形螨蟲體數量、全身蠕形螨病臨床癥狀有良好效果。

3.3.3 耳癢螨(Otodectescynotis) Taenzler J等[24]報道貓采用氟雷拉納溶液40 mg/kg局部用藥，犬采用口服該藥咀嚼片或局部用藥25 mg/kg，結果局部給藥對貓療效為100%，犬局部或口服為99.8%。Bosco A等[19]也報道外用氟雷拉納在84 d內對貓耳螨的殺滅率達100%。

3.4 犬、貓虱類

Kohler-Aanesen H等[25]報道單次口服氟雷拉納后28 d內消除犬棘顎虱(Linognathussetosus)的感染，84 d后皮膚完全恢復。

3.5 雞皮刺螨

Brauneis M D等[26]報道蛋雞口服該藥物粉劑對雞皮刺螨(Dermanyssusgallinae)的殺滅作用，結果表明該藥7 d口服2次，抗螨效果至少持續(xù)2周；同時，Thomas E等[27]也報道用該藥治療蛋雞的雞皮刺螨后第3天療效為95.3%～99.8%，第9天為97.8%～100%，第56～238天均在90%以上，90%以上產蛋雞的產蛋率提高0.9%～12.6%，無不良反應。

此外，Rohdich H等[28]通過研究證實，氟雷拉納對跳蚤和蜱的殺滅作用持效期達12周，同時氟雷拉納與莫西菌素(moxidectin)合用還能對貓體內的線蟲有廣譜的驅除效果。

4 劑型和用藥方法

4.1 劑型

Janina T等[29]探討了泡水和洗毛劑清洗毛發(fā)對此類殺蟲劑藥效的影響，即在推薦12周后的再次給藥治療間隔時間內，犬單次局部應用氟雷拉納點滴液后浸水、洗毛均不影響其針對蜱蟲和跳蚤的良好療效。Dongus H等[30]也針對犬局部應用該殺蟲劑溶液后水浸患處周圍對其對血紅扇頭蜱療效的影響進行了觀察，結果表明局部應用氟雷拉納前后犬浸水不會降低治療后的殺蟲效果。

Hinkle N C等[31]用該藥水溶劑(0.25、0.5、1.0 mg/kg)飼喂產蛋雞控制北方刺脂螨(Ornithonyssussylviarum)，所有劑量均在第19天有效率大于90%，可見氟雷拉納水溶劑治療產蛋雞的北方刺脂螨效果也很好。

4.2 藥效對比

Six R H等[32]比較了沙雷拉納(sarolaner)與氟雷拉納對犬人工感染貓櫛首蚤的殺滅作用，治療未見不良反應，且發(fā)現沙雷拉納對蚤的殺滅速度明顯快于氟雷拉納。

Dryden M W等[33]評估和比較了氟雷拉納和阿佛拉納 (afoxolaner)12周內控制犬自然感染跳蚤數、減少瘙癢和皮膚病變，單次給藥氟雷拉納能完全消除犬跳蚤感染和減少皮膚癥狀；其作用等同阿佛拉納每月3次間隔服用。Burgio F等[34]行了氟雷拉納、阿佛拉納、沙雷拉納、吡蟲啉+氯菊酯(imidacloprid+permethrin)等藥物對血紅扇頭蜱成蜱療效對比研究，吡蟲啉+氯菊酯在2 h內起效，為最早(36.9%)，其次為4 h起效氟雷拉納(60.2%)和沙雷拉納(48.2%)起效，阿佛拉納8 h起效，為最晚(90.8%)。

Kohler-Aanesen H等[25]對氟雷拉納咀嚼片與氯菊酯治療犬自然感染棘顎虱的療效進行比較，兩組皮膚體征均有改善，前者單次口服28 d后完全殺滅虱類，后者減少99.1%。此外，Mullens B A等[35]評估了6種殺螨劑[氟雷拉納、多殺菌素(spinosad)、辛硫磷(phoxim)、殘殺威(propoxur)、氯菊酯(permethrin)和溴氰菊酯(deltamethrin)]對北方雞螨(Ornithonyssussylviarum)體外殺滅活性，結果發(fā)現北方雞螨對氟雷拉納高度敏感。在針對犬全身性蠕形螨治療中，Fourie J J等[36]發(fā)現氟雷拉納給藥后，第28天療效為99.7%，第56天大于99.9%，第84天為100%，而吡蟲啉和莫西菌素聯合治療犬后療效各時間點均顯著低于氟雷拉納治療組(P<0.01)。

4.3 聯合用藥

Geurden T等[37]則將沙雷拉納和氟雷拉納聯合用藥治療貓人工感染蓖子硬蜱(Ixodesricinus)，發(fā)現治療后91 d氟雷拉納療效降低，可在試驗貓中觀察到毛發(fā)油膩、有尖刺以及白色沉積物；兩者無協同作用。

Taenaler J等[38]發(fā)現貓單次同時口服氟雷拉納與莫西菌素28 d后平均螨數減少100%(P<0.01)，未見不良反應；Fisara P[39]針對貓櫛首蚤使用氟雷拉納與莫西菌素聯用，結果表明除第58天有效性為99.7%，兩藥同用后的每個評估點的療效均為100%。

5 用藥安全

氟雷拉納與昆蟲GABA門控氯離子通道的親和力遠大于其與哺乳動物GABA門控氯離子通道的親和力，該藥物對哺乳動物安全。

5.1 犬、貓

Walther F M等[40]測定了氟雷拉納和吡喹酮(emodepsid-praziquantel)同用治療貓的安全性，發(fā)現僅有少見的不良反應(給藥部位紅斑、嘔吐)，未有證據表明同用增加風險。Rohdich N等[41]以氟雷拉納(280 mg/mL) 、莫西菌素(14 mg/mL)同用后評估其安全性，發(fā)現兩者聯用對蜱和跳蚤的有效期為12周，在防蚤方面始終優(yōu)于氟蟲腈。Walther F M等[42]單次以最大臨床劑量93 mg氟雷拉納和4.65 mg莫西菌素應用于貓, 共5次(總計氟雷拉納465 mg和莫西菌素23.25 mg)，試驗貓對此劑量顯示出極好的耐受性；Gaens D等[43]報道Kooikerhondje犬口服氟雷拉納后產生短暫神經功能障礙，但該犬預后良好。

5.2 雞

Thomas E等[27]用氟雷拉納溶液(10 mg/mL)以0.5 mg/kg劑量在飲用水中以7 d間隔2次給藥治療雞皮刺螨，期間無不良反應；Prohaczik A[44]對飲水口服10 mg/mL氟雷拉納口服液的蛋雞進行測定和組織病理學檢查以確定其用藥安全性，發(fā)現以推薦治療劑量經飲水口服該藥，耐受性良好，安全性高，該藥對蛋質量和生產未見負面影響。同時，Hugghe B等[45]也發(fā)現該藥的口服液對蛋雞產蛋數、體重和種蛋孵化并無影響，安全性良好。

6 應用前景

氟雷拉納作為獸藥在歐美地區(qū)已完成了商品化，并主要應用于犬、貓體外寄生蟲及皮刺螨防治，其見效快、半衰期及持續(xù)期長、口服易吸收，安全性高，能廣泛殺滅體外寄生蟲，與伊維菌素等其他殺蟲藥同用未見增加其風險。目前國內僅見其合成工藝、生物效應和毒理學的文獻綜述，國內加強對該類化合物的關注非常必要。