謝林江，鄧 婷，徐 穎，李勁松，孫 濤

(1． 成都中醫(yī)藥大學 中藥材標準化教育部重點實驗室，西南特色中藥資源國家重點實驗室，四川 成都 611137;2． 廣元市第一人民醫(yī)院，四川 廣元 628017)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) 是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征為記憶力及其它認知功能漸進性喪失。如今已經(jīng)明確闡明AD的兩個核心病理表現(xiàn)為淀粉樣斑塊(amyloid plaques)和神經(jīng)元纏結(neurofibrillary tangles)的積累。近年來，基于對細胞信號轉(zhuǎn)導通路研究的不斷深入，許多關于AD的致病機制被逐步揭示，其中影響AD的信號通路主要有PI3K/Akt、Wnt、Notch、MAPK、NF-κB等。這些細胞信號轉(zhuǎn)導通路中相關元件有可能成為潛在治療路徑及靶點。

1 AD相關PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路

1.1 組成和調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)是一組與質(zhì)膜相關的脂質(zhì)激酶，其組成為p110催化亞基、p55調(diào)節(jié)亞基和p85調(diào)節(jié)亞基。PI3K的募集由酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases，RTKs)激活引起，進而PI3K會催化磷酯酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat，PIP2)生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphate，PIP3)，PIP3是一種第二信使，可進一步激活其下游蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKT)，進而定位于細胞膜上，激活細胞存活和細胞生長途徑,磷酸酶張力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)通過讓PIP3去磷酸化，充當PI3K途徑的負向調(diào)節(jié)劑。AKT激酶家族成員有3個，分別為AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ和AKT3/PKBγ，AKT中兩個殘基蘇氨酸308(Thr 308)和絲氨酸473(Ser 473)磷酸化后，AKT激酶功能被激活，活化的AKT可調(diào)節(jié)信號通路中的下游蛋白如雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)等，其中mTOR與促炎因子釋放有關，CREB影響神經(jīng)元存活、學習和記憶能力，GSK-3β與Tau蛋白過度磷酸化有關[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)AKT只對神經(jīng)元的存活有調(diào)節(jié)作用，對神經(jīng)突觸生長和分化等無調(diào)節(jié)作用，可能通過直接抑制促凋亡轉(zhuǎn)錄因子Forkhead或凋亡蛋白Bad，間接通過使GSK-3β Ser9位點磷酸化抑制其活性，或通過阻斷神經(jīng)元主要凋亡通路JNK-p53-Bax的功能上調(diào)抗凋亡因子IAP、Bcl-2或Bcl-xl水平來抑制神經(jīng)細胞凋亡[2]。選擇性PI3K抑制劑LY294002(合成化合物)可逆轉(zhuǎn)花青素的神經(jīng)保護作用并增加凋亡蛋白caspase-3/-7的表達[3]。

1.2 信號通路與ADAli等[3]發(fā)現(xiàn)，花青素通過PI3K/Akt/GSK3β信號通路降低β淀粉樣蛋白寡聚體(amyloid beta oligomer,AβO)刺激內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的核因子紅系2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)和血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1，Nrf2/HO-1)誘導的ROS水平升高和氧化應激反應。Xu等[4]發(fā)現(xiàn)，由神經(jīng)炎癥誘導激活的A1星形膠質(zhì)細胞會導致AD中神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞的死亡，乳脂小球表皮生長因子8(milk fat globule epidermal growth factor 8，MFG-E8)在小膠質(zhì)細胞條件培養(yǎng)基(microglia conditioned medium，MCM)刺激下可以通過上調(diào)PI3K/Akt通路抑制A1星形細胞活化，可能是治療AD神經(jīng)炎癥的潛在藥物治療靶標。Cui等[5]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與AD神經(jīng)元丟失有關，而PTEN抑制劑雙過氧化雙鉀-(5-羥基吡啶-2-羧基)-氧雜釩酸鹽(bpv)能通過PI3K/Akt途徑降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關蛋白的表達減少神經(jīng)細胞凋亡。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)，小檗堿能通過激活PI3K/Akt信號通路使Tau蛋白去磷酸化來改善神經(jīng)元損傷。神經(jīng)元損傷可導致認知能力、記憶力、學習能力下降和一些情緒變化，成人神經(jīng)元具有自我修復能力，但隨著年齡增長修復能力下降，造成神經(jīng)元進行性損傷進而引起阿爾茨海默病。上述藥物基于激活PI3K/Akt信號通路，降低AβO引起的氧化應激，抑制A1星形細胞活化改善神經(jīng)炎癥導致的神經(jīng)細胞死亡，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激減少神經(jīng)細胞凋亡以及使Tau蛋白去磷酸化改善神經(jīng)元損傷。

2 AD相關Wnt信號轉(zhuǎn)導通路

2.1 組成與調(diào)控Wnt蛋白是一種富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白家族，通過與細胞表面的幾種受體和協(xié)同受體結合而激活不同的細胞內(nèi)信號傳導途徑。其信號轉(zhuǎn)導途徑主要分為以下3種：Wnt/β-catenin途徑，平面細胞極性(planar cell polarity，PCP)途徑和Wnt/Ca2+途徑，這些途徑可改變基因表達和使細胞骨架重組。當Wnt配體與其受體卷曲蛋白(frizzled，F(xiàn)zd)和協(xié)同受體低密度脂蛋白受體5/6(low-density lipoprotein receptor 5/6，LRP 5/6)結合后，支架蛋白Disheveled(Dvl)和Axin在細胞膜上募集，同時形成信號小體，進而允許β-catenin在細胞質(zhì)中積累，進一步發(fā)生核易位，并與T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(TCF)/淋巴增強因子(LEF)和其他輔因子結合，從而調(diào)節(jié)Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。在沒有Wnt配體的情況下，在細胞質(zhì)中酪蛋白激酶 1α(casein kinase-1α，CK-1α)和GSK-3β等激酶能使β-catenin磷酸化而降解。第二個Wnt/PCP途徑的激活則不需要協(xié)同受體LRP 5/6的參與，該途徑首先通過激活小G蛋白家族(small GTPases)中的RhoA和Rac1，進一步激活其下游的Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rho associated coiledcoil forming protein kinase，ROCK)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)。第三個途徑是Wnt/Ca2+級聯(lián)反應，其中Wnt與卷曲蛋白受體的結合使細胞內(nèi)存儲中Ca2+釋放以及磷脂酶C(phospholipase C，PLC)、鈣調(diào)蛋白激酶II(calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)的活化，進而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和肌動蛋白重塑。Wnt信號通路是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的基礎，其信號保持良好平衡是維持成熟突觸所必需，且Wnt信號轉(zhuǎn)導與樹突和突觸形成，突觸可塑性和維持以及軸突尋路有關[7]。Dkk1是一種衰老小鼠大腦中內(nèi)源性分泌Wnt拮抗劑，作用于LRP 5/6，減少Wnt蛋白與Fzd和LRP 5/6的結合來抑制Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導，進而致使突觸損失和促進Aβ蛋白產(chǎn)生[8]。

2.2 信號通路與ADHuang等[9]發(fā)現(xiàn)，氟西汀可引起2A型蛋白磷酸酶(protein phosphatase 2A，PP2A)激活，使β-catenin活性水平提高，GSK-3β活性降低，進而激活Wnt/β-catenin信號通路，發(fā)揮預防Aβ纖維誘導的神經(jīng)變性和改善神經(jīng)元變性和突觸損傷的作用。Sellers等[10]發(fā)現(xiàn)，Aβ蛋白誘導Dkk1具有雙重作用，它不僅抑制經(jīng)典的Wnt途徑，同時激活Wnt-PCP途徑，而ROCK抑制劑法舒地爾(Fasudil)能夠拮抗Wnt/PCP信號通路，降低Tau蛋白磷酸化水平從而預防Aβ誘導的認知障礙和突觸損傷。Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)，L-3-正丁基苯酞(L-NBP)治療能顯著增加突觸數(shù)量和厚度，增加突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein-95，PSD-95)、突觸素(synaptophysin，SYN)以及β-catenin的表達水平，可能與Wnt/β-catenin信號通路激活有關。正確的突觸功能是大腦發(fā)揮正常功能的必要條件，突觸為神經(jīng)元細胞高度分化至關重要的部分，是神經(jīng)元細胞之間交流的主要場所。神經(jīng)退行性疾病均表達突觸功能障礙這一病理機制，突觸功能障礙將引起神經(jīng)元結構和功能逐漸喪失最終導致神經(jīng)元死亡。上述藥物基于激活Wnt/β-catenin信號通路增加突觸數(shù)量、厚度和增加PSD-95、SYN表達水平預防Aβ誘導的神經(jīng)變性以及改善神經(jīng)元變性和突觸損傷，基于抑制Wnt/PCP信號通路降低Tau蛋白磷酸化水平減少突觸損傷。

3 AD相關Notch信號轉(zhuǎn)導通路

3.1 組成與調(diào)控Notch信號轉(zhuǎn)導是一種在進化上極其保守的途徑，在細胞命運選擇、代謝、腫瘤發(fā)生和器官發(fā)育中具有至關重要的作用。Notch受體是一種跨膜蛋白，其胞外域由大量EGF重復序列和負調(diào)控區(qū)(negative regulatory region，NRR)組成，哺乳動物擁有4個不同的Notch受體(Notch1-4)，Notch受體與鄰近細胞上的配體結合后啟動Notch信號轉(zhuǎn)導，該配體驅(qū)動Notch受體的有序蛋白水解切割和Notch細胞內(nèi)結構域(Notch intracellular domain，NICD)的最終釋放，然后NICD易位至細胞核，在那里募集轉(zhuǎn)錄復合物以激活下游靶標基因。Notch信號與神經(jīng)干細胞(neural stem cells，NSCs)的命運和維持有關，能夠調(diào)節(jié)新生神經(jīng)元的樹突形態(tài)，并且通過改善樹突可塑性促進記憶形成[12]?；贜otch信號通路暫未發(fā)現(xiàn)選擇性抑制劑，目前常用抑制劑為DAPT(合成化合物)，一種γ-分泌酶抑制劑，而γ-分泌酶潛在底物除Notch蛋白外還有60多種其它蛋白[13]。

3.2 信號通路與ADLi等[13]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過激活Notch信號通路，促進NSCs增殖改善認知障礙。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)，褪黑素體內(nèi)外給藥能阻止Aβ1-42誘導的Notch1、Notch1跨膜片段(NTMF)、Notch1活性形式(NICD)的表達降低，改善記憶缺陷與神經(jīng)受損，揭示褪黑素的神經(jīng)保護作用可能與調(diào)節(jié)Notch信號通路有關。Hu等[15]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷(ASI)可使Notch-1和NICD的表達增加，通過激活Notch信號通路誘導NSCs增殖和分化，改善學習和記憶能力。NSCs分化為神經(jīng)元，并整合到神經(jīng)網(wǎng)絡中稱為神經(jīng)發(fā)生，是大腦中產(chǎn)生新神經(jīng)元的過程。新神經(jīng)元的產(chǎn)生與正常的學習和遺忘過程有關，新神經(jīng)元通過調(diào)節(jié)海馬獲得新記憶，以及與較老的突觸競爭而表現(xiàn)遺忘。上述藥物基于激活Notch信號通路，促進NSCs增殖和分化，改善學習和記憶能力。

4 AD相關MAPK信號轉(zhuǎn)導通路

4.1 MAPK組成與調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能夠通過響應各種細胞外刺激來處理和調(diào)節(jié)細胞特性，其能磷酸化蛋白質(zhì)中絲氨酸或蘇氨酸，并發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞存活、分化、增殖和凋亡等重要作用。如今在哺乳動物細胞中，已發(fā)現(xiàn)了幾種不同的MAPK，包括p38 MAPK、JNK、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK 1/2)和ERK 5/BMK-1。其中p38α(通常簡稱為“p38”)是第一個被鑒定的p38 MAPK亞型，并且首先被認為是應激誘導的激酶，可被脂多糖(LPS)和炎性細胞因子激活。MAPK信號通路轉(zhuǎn)導由3個層次順序的激酶依次激活，首先4種不同的MAPK途徑通過小G蛋白RAS激活，活化的RAS通常會刺激RAF，進而激活MEK 1/2，最后激活ERK 1/2，但也可能使MEKK 2/3磷酸化，從而誘導另一種由MEKK 2/3到MEK 5再到ERK 5組成的MAPK級聯(lián)的激活。與其他MAPK途徑類似，JNK 1/2/3途徑通過順序為Rho到MEKK 1到MKK 4/7進行的蛋白激酶磷酸化激活。最后一個MAPK途徑則由RAC激活TAK1再激活MKK 3/6，最終激活效應物蛋白p38 MAPK[16]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中p38 MAPK的激活與Tau蛋白過度磷酸化、ROS產(chǎn)生和積累、促炎因子釋放、樹突棘數(shù)量減少、記憶障礙、神經(jīng)細胞凋亡等相關[17]；JNK的激活與Aβ的生成和沉積、Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)炎癥等相關[18]；ERK的激活與神經(jīng)細胞的存活有關[2]。選擇性p38 MAPK抑制劑SB203580(合成化合物)和選擇性JNK抑制劑SP600125(合成化合物)可以降低給予Aβ25-35PC12細胞中神經(jīng)炎癥標志物COX-2和iNOS的表達，改善Aβ25-35誘導的神經(jīng)毒性[19]。選擇性ERK抑制劑PD98059(合成化合物)能抑制清心開竅方(QKF)的抗神經(jīng)元凋亡作用，提高Bax和Caspase-3的表達[20]。

4.2 信號通路與ADAlvario等[21]發(fā)現(xiàn)，從鏈霉菌中分離的兩種化合物鏈霉素A和B能夠減少脂多糖刺激的BV2小膠質(zhì)細胞炎性因子的釋放，誘導Nrf2易位至小膠質(zhì)細胞的細胞核中，并通過抑制MAPK信號通路減少了Tau蛋白的過度磷酸化，發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護的作用。Gao等[20]發(fā)現(xiàn)，清心開竅方(QKF)通過增強ERK1/2磷酸化，并下調(diào)p38MAPK磷酸化，顯著降低Bax和Caspase-3的水平，同時上調(diào)海馬Bcl-2的水平來改善AD模型小鼠學習和記憶能力，并減少海馬區(qū)細胞凋亡數(shù)量。上述藥物基于調(diào)節(jié)MAPK信號通路，減輕神經(jīng)炎癥和減少神經(jīng)細胞凋亡改善學習和記憶能力。

5 AD相關NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路

5.1 組成與調(diào)控誘導型轉(zhuǎn)錄因子的核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一種普遍表達且具有翻譯后調(diào)節(jié)活性的二聚體分子。NF-κB蛋白家族包括NF-κB1 p50、NF-κB2 p52、RELA(也稱為p65)、RELB和c-REL。NF-κB蛋白通常的存在形式為一種非活性細胞質(zhì)復合物，并與κB抑制劑(IκB)家族的成員結合，IκB家族成員除了傳統(tǒng)的IκB蛋白還有NF-κB前體蛋白p105和p100等。NF-κB信號轉(zhuǎn)導的激活有兩種主要途徑：經(jīng)典的和非經(jīng)典的NF-κB信號轉(zhuǎn)導途徑。其中經(jīng)典途徑介導了經(jīng)典NF-κB家族成員NF-κB1 p50，RELA和c-REL的激活，而非經(jīng)典NF-κB途徑則選擇性激活了非經(jīng)典NF-κB家族成員NF-κB2 p52和RELB。經(jīng)典NF-κB途徑第一步激活TGF-β激活的激酶1(TGFβ-activated kinase，TAK1/MAP3K7)，然后激活IκB激酶(IκB kinase，IKK)復合物，該復合物為一種三聚體由調(diào)節(jié)亞基IKKγ/NEMO和催化亞基IKKα及IKKβ組成，進而該復合物可磷酸化IκB家族成員如IκBα、p105等，IκB家族成員被磷酸化后會進一步發(fā)生蛋白酶體降解及泛素化，最終釋放典型NF-κB家族成員NF-κB1 p50-RELA和NF-κB1 p50-c-REL二聚體同時易位至細胞核，從而使附近具有NF-κB DNA結合位點的特定基因的表達。最后，NF-κB對這些基因的激活會導致特定的生理反應，例如炎癥或免疫反應，影響細胞存活和增殖。非經(jīng)典NF-κB途徑第一步激活NF-κB誘導激酶(NF-κB-inducing kinase，NIK)，然后使IKKα磷酸化，進而IKKα磷酸化p100羧基末端的絲氨酸殘基，使磷酸化的p100進行選擇性降解，導致非典型NF-κB家族成員NF-κB2 p52-RELB二聚體的釋放和核易位[22]。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的免疫細胞，小膠質(zhì)細胞的活化會釋放炎性因子并促進神經(jīng)細胞凋亡，抑制NF-κB信號通路可減少其炎性因子的釋放，發(fā)揮神經(jīng)元保護作用[23]。多種信號級聯(lián)途徑如AKT、MAPK、AGE/RAGE/GSK-3β等在激活該途徑中起重要作用[24]。使用選擇性NF-κB抑制劑BAY11-7082(合成化合物)證明了橙皮素基于抑制該信號通路發(fā)揮減輕神經(jīng)細胞氧化應激、炎癥因子釋放、死亡和改善認知等神經(jīng)保護作用[25]。

5.2 信號通路與ADLiu等[26]發(fā)現(xiàn)，番茄紅素可以通過抑制NF-κB p65和TLR4的mRNA和蛋白表達，減少TNF-α，IL-1β和IL-6β的產(chǎn)生來減輕神經(jīng)炎性損傷，改善認知功能障礙。Yang等[27]發(fā)現(xiàn)，針刺可以抑制NF-κB信號通路的活性，減少ROS的產(chǎn)生和阻止Ca2+升高，還可以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、增強神經(jīng)傳遞、上調(diào)G蛋白活性、降低Aβ蛋白沉積和神經(jīng)元凋亡以及降低氧化應激，其中抗氧化應激作用部分與抑制NF-κB及其下游靶基因p53有關。Qi等[28]發(fā)現(xiàn)，益智草五味子藥對(ASHP)能夠抑制NF-κB/p65蛋白的核轉(zhuǎn)運和IκB-α蛋白的降解從而調(diào)節(jié)NF-κB信號通路來減少神經(jīng)炎癥和凋亡發(fā)揮抗AD作用。神經(jīng)炎癥是一種在感染和傷害的背景下生理保護性反應，但神經(jīng)炎癥還可以導致神經(jīng)元變性。AD患者中淀粉樣斑塊周圍存在大量激活態(tài)小膠質(zhì)細胞聚集，這些細胞會產(chǎn)生如NO、ROS、蛋白酶、黏附分子及促炎細胞因子等神經(jīng)毒性分子[23]。上述藥物基于抑制NF-κB信號通路減少炎癥因子釋放和氧化應激來減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細胞凋亡，改善認知功能障礙。

6 對策與展望

AD是高度復雜的神經(jīng)退行性疾病，當前，全球有4 700萬人患有癡呆癥，估計到2050年將增加3倍多(約1.31億)，關于AD發(fā)病機制并未闡明，目前停留在假說階段，有膽堿能神經(jīng)元假說、Aβ毒性假說、Tau蛋白假說、線粒體損傷假說、神經(jīng)炎癥假說等，上文提到的藥物及調(diào)控作用見Tab 1，截止2018年12月3日的FDA官方文章表明，F(xiàn)DA已批準了五種用于治療AD的藥物(多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、他克林、美金剛胺，見Tab 2)，其中四種都屬于膽堿酯酶抑制劑，途徑較為單一。

Tab 1 Pathway mechanism and indicators of drug intervention

Tab 2 Five drugs approved by FDA

其中針對Aβ蛋白的藥物主要作用于Aβ的生成和清除。截至2020年6月9日Cognition公司的藥物CT1812進入Ⅱ期臨床，其作用機制為阻止AβO與突觸上的sigma-2受體結合，sigma-2受體在神經(jīng)元的生長和再生中發(fā)揮重要作用，減少突觸受到Aβ毒性蛋白的損害[29]，提示我們在研究抗AD藥物時可以關注突觸保護方向，其中Wnt和Notch信號通路都與突觸有關，針對Wnt通路我們可以從其關鍵蛋白尋找潛在新藥，如Dkk1蛋白抑制劑等，Notch通路中Notch蛋白的水解切割需要多種酶的參與其中包括γ分泌酶的參與，而Aβ的生成也需要γ分泌酶的參與，使用γ分泌酶抑制劑時可以減少Aβ的生成，但同時Notch信號通路也會受到抑制導致突觸損害，因此我們可以尋找基于激活Notch信號通路的突觸保護藥或者探尋具有減少Aβ生成而不影響Notch信號通路激活的選擇性γ-分泌酶抑制劑。Tau蛋白的過度磷酸化與GSK-3β蛋白的激活有關，而GSK-3β與PI3K/Akt、Wnt、NF-κB多條信號通路有關，因此我們可以利用激活PI3K/Akt信號通路(PTEN抑制劑、Akt激活劑等)抑制GSK-3β減少Tau蛋白磷酸化，同時該通路的激活還會減少神經(jīng)細胞的凋亡，或者發(fā)掘GSK-3β抑制劑，減少Tau蛋白磷酸化同時激活Wnt信號通路，抑制NF-κB信號通路，分別發(fā)揮突觸保護和減少神經(jīng)炎癥損傷效應。隨著研究的深入，現(xiàn)學者發(fā)現(xiàn)AD的病理特點并不僅見于Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，血腦屏障的改變也是神經(jīng)退行性疾病的早期標志，而有研究發(fā)現(xiàn)AD的主要遺傳因素就是載脂蛋白E4(Apolipoprotein E4，ApoE4)的高表達，且該因素與血腦屏障破壞有關，并通過MAPK信號通路增加APP的轉(zhuǎn)錄和Aβ蛋白的合成[30]，提示我們可以開發(fā)潛在MAPK信號通路抑制劑，降低ApoE4高表達人群的患AD風險。

目前，與之相關的AD發(fā)病機制假說主要為BACE1和APP 改變，致使Aβ沉積干擾突觸信號進而引起Tau蛋白過度磷酸化和小膠質(zhì)細胞激活的神經(jīng)炎癥，其中APP形成Aβ過程中需要的γ分泌酶也同樣參與Notch信號通路生理過程，該信號通路與NSCs的增殖與分化有關，上調(diào)該通路可調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、改善突觸可塑性進而改善記憶和認知能力；Wnt信號通路是正常的突觸功能維持所必須的通路，上調(diào)該通路可預防AD淀粉樣斑塊造成的突觸損傷；上述兩條通路的共同調(diào)節(jié)維持了突觸的正常結構和生理功能。PI3K/Akt、MAPK、NF-κB信號通路主要與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡有關，其中PI3K/Akt、MAPK信號通路主要影響神經(jīng)細胞存活，上調(diào)PI3K/Akt信號通路和抑制MAPK信號通路可減少神經(jīng)細胞凋亡；NF-κB信號通路主要影響小膠質(zhì)細胞促炎因子釋放，抑制該通路可減輕神經(jīng)炎癥，但炎癥關鍵蛋白NF-κB受到多通路如PI3K/Akt、MAPK綜合調(diào)控，激活MAPK和 PI3K/Akt信號通路均能上調(diào)NF-κB蛋白的表達，與Tau蛋白過度磷酸化密切相關的GSK-3β蛋白與Wnt、PI3K/Akt、NF-κB信號通路均有關，系統(tǒng)關系圖見Fig 1，但部分機制仍未闡明，如何通過單一或復合調(diào)控上述通路發(fā)揮潛在治療AD的作用有待進一步研究。本文闡釋了信號通路與AD的部分關系與關鍵蛋白網(wǎng)絡，提示調(diào)節(jié)信號通路的關鍵因子或靶蛋白可能為治療AD的潛在重要路徑，可為抗AD新藥的研發(fā)提供新思路。

Fig 1 AD-related signaling pathways