吳麗燕，鄒友富，郭 梁，黃輝文

(廣東省珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000)

新生兒高膽紅素血癥是常見(jiàn)新生兒疾病，可引起急性膽紅素腦病(ABE)。ABE早期的體征和癥狀可能是不典型，容易被忽略。ABE中后期，患兒癥狀、體征比較明顯時(shí)可能已經(jīng)造成比較重的腦損傷，容易發(fā)生核黃疸，留有后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。ABE早期、中期積極的治療可能會(huì)逆轉(zhuǎn)膽紅素的神經(jīng)毒性，降低死亡率、致殘率[1]。顱磁共振成像(MRI)和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)是目前可用于識(shí)別ABE的方法[2]。但是 MRI 及 BAEP 檢查均有一定的局限性。ABE時(shí)膽紅素會(huì)損害神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且通常會(huì)影響基底神經(jīng)節(jié)和丘腦下層[2]，與皮層神經(jīng)元的電活動(dòng)密切相關(guān)[3]。而振幅整合腦電圖(aEEG )是一種簡(jiǎn)便、有效的神經(jīng)功能評(píng)價(jià)方法，是新生兒重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)測(cè)、評(píng)估新生兒腦功能和腦損傷的重要手段和方法。本研究探討 aEEG對(duì)足月新生兒高膽紅素血癥預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值，以期為治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：入組標(biāo)準(zhǔn)：①血清總膽紅素水平≥342 μmol/L;②胎齡37～42周;③日齡1～28天。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染性疾病如膿毒癥、化膿性腦膜炎等;②合并遺傳代謝性疾病;③合并外觀畸形或染色體疾病;④巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、弓形體等致畸病原檢測(cè)陽(yáng)性;⑤合并顱腦畸形、顱內(nèi)出血等。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照ABE診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，根據(jù)新生兒膽紅素致神經(jīng)功能障礙(BIND)評(píng)分對(duì)ABE進(jìn)行分級(jí)，分為輕度(1～3分)、中度(4～6分)及重度(7～9分)。本次研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2方法：aEEG及BAEP檢查方法如下。

1.2.1aEEG監(jiān)測(cè)：在患兒自然安靜狀態(tài)下采用NicoletMonitor腦功能監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行aEEG監(jiān)測(cè)。連續(xù)記錄來(lái)自F3、F4、T3、T4、C3、C4、O1、O2八個(gè)信號(hào)采集點(diǎn)的aEEG、睡眠覺(jué)醒周期。輸出速度為6 cm/h，單位為μV，監(jiān)測(cè)時(shí)間為6 h。

1.2.2BAEP檢查方法：使用日本光電 9 204 k型肌電誘發(fā)電位儀?；純禾幱诎察o狀態(tài)，耳機(jī)給聲，單耳短聲刺激，分析各波波峰潛伏期(PL)，波幅及波間潛伏期(IPL)。

1.3評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①BAEP判斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任一項(xiàng)者為 BAEP 異常：①Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波PL與波峰IPL>對(duì)照組±2.5 SD；②Ⅰ、Ⅲ、V 波缺失；③兩耳間 PL和(或)IPL之差>0.4 ms。②aEEG 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：正常 aEEG：振幅正常且無(wú)癲樣活動(dòng)；輕度異常aEEG：振幅輕度異?；蛘穹０榘d樣活動(dòng)；重度異常aEEG：振幅輕度異常伴癲樣活動(dòng)、振幅重度異常伴或不伴癲樣活動(dòng)。③頭顱MRI檢查：采用美國(guó) GE公司生產(chǎn)的 GE 1. 5T Signa HI進(jìn)行頭顱MRI檢查。掃描序列包括:快速自旋回波(FSE)序列橫斷面 T1 WI、T2 WI及彌散加權(quán) DWI 序列，并觀測(cè)雙側(cè)蒼白球 T1WI、T2WI 的信號(hào)強(qiáng)度。④隨訪使用Bayley嬰兒發(fā)育量表第2版來(lái)評(píng)估12個(gè)月時(shí)的智力和行為。將具有心理運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)(PDI<70)的嬰兒轉(zhuǎn)介給康復(fù)醫(yī)生以進(jìn)一步診斷腦性癱瘓(CP)。不良結(jié)果定義為因ABE死亡或CP，智力發(fā)育指數(shù)(MDI)<70，聽(tīng)覺(jué)障礙，視力異常、或牙齒或一種或多種生存牙釉質(zhì)發(fā)育不良。

2 結(jié)果

2.1患兒一般情況分析:2017年7月～2018年10月珠海市婦幼保健院新生兒科達(dá)到入組標(biāo)準(zhǔn)入組患兒131例，血清總膽紅素水平(411.74±60.00)μmol/L，男75例，女56例，日齡1～21天，胎齡37.29～41.57周，體質(zhì)量2 780～3 980 g。其中新生兒ABO溶血病35例，Rh溶血病6例，G-6-PD缺乏癥12例，其余78例患兒未找到明確病因。入組患兒BIND評(píng)分：輕度(0～3分)112例、中度(4～6分)15例、重度(7分以上)4例。入組患兒有16例失訪。根據(jù)隨訪結(jié)果，將入組患兒分為預(yù)后不良組及預(yù)后良好組。預(yù)后不良組患兒血清膽紅素水平顯著高于預(yù)后良好組。兩組患兒胎齡、日齡、性別、出生體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見(jiàn)表1。

表1 入組患兒基本情況比較

所有患兒總共診斷出26例ABE。所有131例嬰兒均接受了BAEP檢查，121例患兒完成aEEG檢查；114例患兒接受了MRI檢查。隨訪至12個(gè)月時(shí)，MDI<70分者4例，聽(tīng)力異常者3例，語(yǔ)言發(fā)育遲緩1例，CP 2例，總預(yù)后不良患兒5例。

2.2aEEG、BIND、BAEP、MRI檢查與神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的關(guān)系：見(jiàn)表2～表4。

2.2.1aEEG與不良預(yù)后的關(guān)系分析：中重度異常aEEG對(duì)新生兒重度高膽紅素血癥遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)靈敏度為80%，特異性為87.07%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為21.05%，陰性預(yù)測(cè)值為99.02%。重度異常aEEG 聯(lián)合腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位對(duì)新生兒重度高膽紅素血癥遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)靈敏度為100%，特異度為85.34%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為22.73%，陰性預(yù)測(cè)值為100%。aEEG或aEEG聯(lián)合BAEP陽(yáng)性預(yù)測(cè)值不高，有較高的陰性預(yù)測(cè)值。見(jiàn)表3。多因素Logistic 回歸分析顯示aEEG 檢查結(jié)果異常者出現(xiàn)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)升高(OR=31.518)。見(jiàn)表4。

2.2.2其他檢查與不良預(yù)后的關(guān)系分析：預(yù)后不良組患兒BAEP、MR異常率顯著高于預(yù)后良好患兒。見(jiàn)表2。BAEP檢查對(duì)不良預(yù)后的靈敏度為80%，特異度為89.68%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為23.53%，陰性預(yù)測(cè)值為99.12%。見(jiàn)表3。多因素Logistic 回歸分析顯示，BAEP檢查異常者神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(OR=438.361),BAEP是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 不同檢查方法與神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的關(guān)系分析(例)

表3 不同檢查對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)比較(%)

表4 不同檢查方法對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

3 討論

ABE仍然是全世界發(fā)病率和死亡率的重要原因，特別是在低中等收入國(guó)家，其可占新生兒死亡的15%。膽紅素腦病(BE)是腦癱，發(fā)育遲緩和聽(tīng)力障礙的重要原因，特別是在中低收入國(guó)家[2]。驗(yàn)尸和動(dòng)物研究表明，BE由于膽紅素導(dǎo)致蒼白球、丘腦底核、海馬、動(dòng)眼神經(jīng)核、腹側(cè)耳蝸核、浦肯野小腦的細(xì)胞和齒狀核等部位神經(jīng)損傷引起[5]。膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的機(jī)制尚不完全清楚，可能包括膽紅素誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化、神經(jīng)炎性反應(yīng)、興奮性毒性以及持續(xù)的能量衰竭等[6]。已經(jīng)在體內(nèi)證實(shí)膽紅素使小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6的分泌增多， 增強(qiáng)炎性反應(yīng)、導(dǎo)致受影響細(xì)胞的壞死[7]。Gunn大鼠實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這種推理。Gunn大鼠注射磺酰胺，其競(jìng)爭(zhēng)性從白蛋白中置換膽紅素，并且所得的游離膽紅素?cái)U(kuò)散到腦中并引起ABE。在這個(gè)動(dòng)物模型中，有強(qiáng)有力的證據(jù)支持慢性小膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)[8]。

膽紅素改變大腦代謝，損害基底神經(jīng)節(jié)和丘腦，并破壞皮質(zhì)- 基底神經(jīng)節(jié)-丘腦環(huán)，下丘腦-蒼白球環(huán)與皮質(zhì)神經(jīng)元電活動(dòng)有關(guān)[9]。BE急性期腦損傷，可能導(dǎo)致腦電圖信號(hào)的幅度、頻率和連續(xù)性出現(xiàn)各種異常。

AlOtaibi等報(bào)告了12例患有嚴(yán)重高膽紅素血癥和BE的新生兒，只有5例接受了腦電圖檢查。腦電圖結(jié)果表明存在多焦點(diǎn)峰、廣義峰和多峰以及不連續(xù)和間歇性異步背景[10]。

國(guó)內(nèi)有研究顯示高膽紅素血癥以非線性方式顯著影響足月新生兒的睡眠-覺(jué)醒周期，這可能與神經(jīng)后遺癥的相關(guān)[11]。Lian Zhang研究發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥可以選擇性地誘發(fā)顳葉和枕葉的癲癇發(fā)作[12]。

本研究中，不良預(yù)后患兒有80%出現(xiàn)aEEG中重度異常。aEEG對(duì)新生兒重度高膽紅素血癥遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)靈敏度為80%，特異性為87.07%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為21.05%，陰性預(yù)測(cè)值為99.02%。aEEG 檢查結(jié)果異常者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)有升高。

本次研究不良預(yù)后患兒中有一例患兒腦電圖未見(jiàn)異常，可能是腦電圖主要反映大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的腦電活動(dòng)，而膽紅素腦損傷最常見(jiàn)部位為蒼白球，蒼白球受損時(shí)因其解剖位置關(guān)系其腦電活動(dòng)信號(hào)較為微弱，aEEG 未發(fā)現(xiàn)異?？紤]與此有關(guān)。另外膽紅素導(dǎo)致的腦損傷可能是一個(gè)慢性炎性反應(yīng)過(guò)程，早期腦損傷未達(dá)到一定程度可能腦電圖檢查時(shí)不能檢查出異常。Guèrses等 使用傳統(tǒng)的腦電圖觀察嬰兒的睡眠-覺(jué)醒周期，發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷過(guò)新生兒高膽紅素血癥的嬰兒在出生后12周仍然表現(xiàn)出睡眠-覺(jué)醒周期異常[13]。

聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)是對(duì)膽紅素毒性最敏感的神經(jīng)系統(tǒng)[2]。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)是一種有效的非侵入性篩查工具，在檢測(cè)聽(tīng)力損傷時(shí)靈敏度為100%，特異性為99.7%[14]。 本研究中BAEP預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的靈敏度為80.00%，特異度為89.68%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為23.53%，陰性預(yù)測(cè)值為99.12%(見(jiàn)表3)。Logistic 回歸分析顯示，BAEP檢查結(jié)果異常者出現(xiàn)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(OR=438.361)，BAEP是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。與國(guó)外研究一致。

顱磁共振成像(cMRI)常用于檢測(cè)膽紅素神經(jīng)毒性。在ABE中，MRI可顯示蒼白球和丘腦底核的特征性T1-高信號(hào)受累，而KSD通常表現(xiàn)出相同區(qū)域的T2加權(quán)圖像上的信號(hào)強(qiáng)度增加。由于髓鞘形成不完整，很容易混淆基底神經(jīng)節(jié)中高T1高信號(hào)是否是良性表現(xiàn)。

本研究顯示60%不良預(yù)后患兒有異常MRI表現(xiàn)，MRI檢查結(jié)果異?；純撼霈F(xiàn)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯升高。MRI檢查異常不是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

本研究的不足之處在于預(yù)后不良患兒病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差。膽紅素所致腦損傷可能是一個(gè)慢性連續(xù)的過(guò)程，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)aEEG可能更能有意義，由于一些特殊原因，本研究未能連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)aEEG變化情況。

綜上所述，aEEG可用于監(jiān)測(cè)高膽紅素血癥患兒腦功能，對(duì)患兒不良神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有預(yù)測(cè)能力，其預(yù)測(cè)價(jià)值與BAEP相當(dāng)。聯(lián)合aEEG 及BAEP可為預(yù)測(cè)新生兒高膽紅素血癥神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后提供參考，其高陰性預(yù)測(cè)值有較高臨床參考價(jià)值。本研究表明，aEEG可能是一種有前途的監(jiān)測(cè)手段，應(yīng)在未來(lái)進(jìn)行更詳細(xì)的研究。