郭完計，曹 涵，原慶丹，陳 康，秦中勝

阿司匹林和氯吡格雷仍然是目前急性冠脈綜合征(ACS)病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(PCI)后雙重抗血小板聚集藥物的基石，替格瑞洛代替氯吡格雷成為治療PCI術(shù)后ACS病人的首選藥物在近幾年的各指南中均有明確指出[1-2]。目前認為氯吡格雷的血小板抵抗[3]與CYP2C19多態(tài)性相關(guān)，CYP2C19基因中編碼正常酶活性的＊1，能夠完全催化氯吡格雷，使其發(fā)揮正常的代謝作用；其等位基因主要是＊1，＊2，……＊17，為功能缺失的基因。目前，CYP2C19基因檢測分型包括，快代謝型：CYP2C19＊1/＊1(636GG，681GG)；中間代謝型：CYP2C19＊1/＊2(636GG，681GA)、CYP2C19＊1/＊3(636GA，681GG)；慢代謝型：CYP2C19＊2/＊2(636GG，681AA)、CYP2C19＊ 2/＊3(636GA，681GA)、CYP2C19＊3/＊3(636AA，681GG)。近5年，國內(nèi)外有大量針對存在功能缺失的CYP2C19等位基因的冠心病病人在抗血小板聚集治療策略方面的比較研究，但對功能缺失的中間代謝型病人進一步分亞組討論的研究很少，且結(jié)論不一，甚至出現(xiàn)了挑戰(zhàn)當(dāng)下指南的研究結(jié)果。目前，關(guān)于哪種藥物方案會使血小板抵抗病人獲益尚無定論。本研究旨在觀察CYP2C19中間代謝型ACS病人PCI術(shù)后抗血小板治療的效果。現(xiàn)報報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2018年7月在山西省晉城市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院行PCI后確診的ACS病人527例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟病協(xié)會(AHA)制定的相關(guān)推薦指南。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；漢族；確診ACS，入院前或本次入院計劃進行支架植入術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴重心力衰竭者；②合并腎功能、肝功能受損者(轉(zhuǎn)氨酶≥正常值的2倍，血肌酐(Cr)≥177 μmol/L)；③合并腦出血意外的病人(≤3個月)；④近期存在明確的肝素相關(guān)的血小板減少或有出血史病人；⑤近期有重大外科手術(shù)史的病人；⑥對不銹鋼、造影劑、氯吡格雷和阿司匹林等不能耐受者。入組病人均為自愿參與本試驗，同意檢測CYP2C19基因，明確具體基因型；有完善的就診資料。最終入組的ACS病人共327例，其中男208例，女119例。

1.2 方法 根據(jù)CYP2C19的基因型監(jiān)測結(jié)果，將309例中間代謝型(CYP2C19＊1/＊2、CYP2C19＊1/＊3)病人納入本研究，遵循隨機化分組原則，隨機分為3組：替格瑞洛組(90 mg，每日2次)、氯吡格雷加量組(150 mg，每日1次)和氯吡格雷組(75 mg，每日1次)，每組103例。PCI術(shù)后1個月及6個月進行隨訪，記錄主要心血管不良事件(MACE)，包括支架內(nèi)血栓形成、急性心肌梗死、心源性死亡、再發(fā)心絞痛、出血事件[出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium，BARC)分型[4]，主要記錄2～5型和1型出血事件]和藥物性呼吸困難事件等。CYP2C19基因檢測采用人CYP2C19基因檢測試劑盒。采用ARMS法進行檢驗。根據(jù)域值判斷病人基因型。氯吡格雷中間代謝型病人入院后均完善血小板計數(shù)(PLT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、Cr、尿素氮、尿酸、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)檢驗，并行超聲心動圖檢查記錄左室射血分數(shù)(LVEF)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

2 結(jié) 果

2.1 基因檢測結(jié)果 本研究共檢測527例ACS病人CYP2C19的基因型，最終納入中間代謝型病人309例。不同性別間3種基因型分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組生化指標(biāo)及超聲檢查結(jié)果比較 3組LVEDD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 3組生化指標(biāo)及超聲檢查結(jié)果比較 (±s)

2.3 3組PCI術(shù)后1個月、6個月隨訪結(jié)果 PCI術(shù)后1個月隨訪結(jié)果顯示，3組MACE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PCI術(shù)后6個月隨訪結(jié)果顯示，3組MACE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PCI術(shù)后1個月、6個月氯吡格雷組MACE發(fā)生率高于替格瑞洛組和氯吡格雷加量組(P<0.05)，氯吡格雷加量組與替格瑞洛組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組PCI術(shù)后出血事件及呼吸困難發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3、表4。

表3 3組PCI術(shù)后1個月隨訪結(jié)果 單位：例(%)

表4 3組PCI術(shù)后6個月隨訪結(jié)果 單位：例(%)

3 討 論

目前，國內(nèi)外專家普遍關(guān)注的問題是如何通過合理選擇抗血小板聚集藥物來應(yīng)對血小板抵抗的發(fā)生，臨床上目前采用如下3種方案：①增加氯吡格雷劑量；②更換新型的抗血小板聚集藥物；③聯(lián)合第三種抗血小板聚集藥物。目前對氯吡格雷增加劑量或替換成替格瑞洛后病人總體獲益和安全性方面結(jié)論尚存在爭議。

本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后1個月、6個月，氯吡格雷組總MACE發(fā)生率高于替格瑞洛組和氯吡格雷加量組(P<0.05)，而氯吡格雷加量組與替格瑞洛組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪1個月后，3組病人均無大出血事件發(fā)生，3組出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。替格瑞洛組較其他兩組呼吸困難事件發(fā)生率高，但3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明3種方案替換不會明顯增加病人出血及呼吸困難的風(fēng)險。目前，替格瑞洛誘發(fā)呼吸困難的機制尚未明確，有學(xué)者認為，這可能與替格瑞洛抑制了腺苷的重吸收有關(guān)[5-6]。PLATO實驗表明，替格瑞洛組較氯吡格雷組呼吸困難發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[7]，國內(nèi)外多項研究也得出相似的結(jié)論。本研究結(jié)果并不完全符合PLATO研究，分析可能原因如下：①本研究納入的研究對象少；②隨訪時間較短；③呼吸困難主要是依靠病人的主觀感受來判斷，欠缺客觀的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)CYP2C19基因檢測結(jié)果進行個體化給藥，是目前減少血小板抵抗的治療方向，但氯吡格雷療效的個體差異尚不能被遺傳基因的多態(tài)性所完全解釋。目前，CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病病人PCI術(shù)后MACE發(fā)生的相關(guān)性仍存在很大的爭議?？赡苡梢韵略?qū)е拢旱谝?，迄今為止，國?nèi)外血小板抵抗和MACE的定義尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；第二，血小板檢測實驗重復(fù)性和特異性差，缺乏最佳的檢測血小板反應(yīng)的實驗室手段；第三，研究入選的樣本量小、設(shè)計方法不同、種族和地區(qū)差異等亦會影響結(jié)果的判斷。且如何根據(jù)基因檢測結(jié)果調(diào)整抗血小板聚集治療的用藥方案目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，還需要進行大規(guī)模、多中心的前瞻性實驗研究來證實。