張 華，袁義強(qiáng)，厲 菁

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是臨床心內(nèi)科常見危重癥，屬于中老年人常見疾病。近年來，隨著生活節(jié)奏的不斷加快及老齡化加劇，我國AMI發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)[1]。隨著醫(yī)療器械不斷更新及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)已成為AMI病人發(fā)病早期主要治療手段，術(shù)后配合氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集是基本治療策略，有助于減少支架再狹窄、支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。近年來，研究顯示，部分病人存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，易導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，阿司匹林易引起出血事件，尤其是消化道出血，不利于預(yù)后恢復(fù)[2-3]。因此，尋找安全且有效的替代抗血小板治療方案十分必要。替格瑞洛因具有可逆性、見效快、安全性高等優(yōu)勢(shì)，已成為臨床一線抗血小板治療藥物[4]。西洛他唑具有擴(kuò)張血管及抗血小板聚集等作用，已有報(bào)道證實(shí)其能使冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后病人獲益[5]。目前，西洛他唑聯(lián)合替格瑞洛對(duì)AMI病人支架植入后冠狀動(dòng)脈再狹窄的防治效果及血小板功能的影響仍處于探索階段。本研究對(duì)擇期接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)治療的AMI病人為研究對(duì)象，觀察西洛他唑聯(lián)合替格瑞洛對(duì)術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄的防治效果及血小板功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月—2018年2月本院收治的擇期行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)治療的AMI病人90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②首次行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)治療且成功者[術(shù)后殘余狹窄不足20%、遠(yuǎn)端向前血流心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)3級(jí)]；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺源性心肌病、心臟瓣膜病等其他心臟??；②有心肌梗死病史、植入臨時(shí)或永久起搏器者；③合并嚴(yán)重感染、凝血功能障礙、消化道潰瘍史者；④合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤近1周內(nèi)應(yīng)用研究藥物抗凝治療、溶栓治療者。隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，各45例。研究組，男26例，女19例；年齡39～70(52.16±6.27)歲；發(fā)病至手術(shù)時(shí)間2～12(4.50±1.21)h；紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)[7]：Ⅰ～Ⅱ級(jí)33例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)12例；合并高血壓20例，糖尿病8例；病變血管支數(shù)：單支19例，雙支18例，多支8例；80支病變靶血管分布：左前降支41支，右回旋支16支，右冠狀動(dòng)脈23支；術(shù)前狹窄程度<75% 53支，≥75% 27支。對(duì)照組，男27例，女18例；年齡38～69(52.09±6.44)歲；發(fā)病至手術(shù)時(shí)間2～12(4.53±1.16)h；NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)13例；合并高血壓21例，糖尿病8例；病變血管支數(shù)：單支20例，雙支18例，多支7例；78支病變靶血管分布：左前降支40支，右回旋支15支，右冠狀動(dòng)脈23支；術(shù)前狹窄程度<75% 51支，≥75% 27支。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 治療方法 兩組均接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)，術(shù)前即刻均給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130020，規(guī)格90 mg)負(fù)荷量180 mg口服1次，術(shù)后每次90 mg，每日2次，口服，合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者給予積極控制血壓、血糖等常規(guī)治療。對(duì)照組術(shù)后給予阿司匹林(德國拜耳公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20080078，規(guī)格0.1 g)100 mg，每日1次，口服；研究組術(shù)后給予西洛他唑(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20063535，規(guī)格50 mg)每次100 mg，每日2次，口服。兩組術(shù)后均持續(xù)用藥1年。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后1 d、15 d、30 d抽取兩組病人空腹靜脈血5 mL，38 g/L枸櫞酸鈉抗凝，加入5000型血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)凝血分析儀(美國Haemoscope公司)檢測通道1，以10 μmol/L二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)劑上機(jī)測定血小板抑制率及最大聚集率(maximum platelet aggregation rate，MPAR)。隨訪統(tǒng)計(jì)術(shù)后1年內(nèi)出血事件發(fā)生情況，包括主要出血(顱內(nèi)出血或臨床可見出血，伴血紅蛋白下降超過50 g/L)、小出血(臨床可見出血，伴血紅蛋白下降30～50 g/L)、輕微出血(臨床可見出血，伴血紅蛋白下降不足30 g/L)。隨訪術(shù)后1年主要心血管事件發(fā)生情況，包括心功能惡化、非致死性AMI、復(fù)發(fā)心絞痛、靶血管血運(yùn)重建、腦卒中等。隨訪術(shù)后1年支架內(nèi)狹窄發(fā)生情況，對(duì)復(fù)發(fā)心絞痛或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性病人行冠狀動(dòng)脈造影檢查，出現(xiàn)支架內(nèi)狹窄超過50%則判斷為發(fā)生再狹窄。

2 結(jié) 果

2.1 兩組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較 兩組術(shù)后不同時(shí)刻ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與術(shù)后1 d相比，兩組術(shù)后15d、30d ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均升高(P<0.05)，而術(shù)后15 d與30 d比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較 (±s) 單位：%

2.2 兩組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板MPAR比較 兩組不同時(shí)間ADP途徑誘導(dǎo)的血小板MPAR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，研究組術(shù)后1 d ADP途徑誘導(dǎo)的血小板MPAR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后15 d、30 d ADP途徑誘導(dǎo)的血小板MPAR均升高(P<0.05)；與術(shù)后1 d相比，兩組術(shù)后15 d、30 d ADP途徑誘導(dǎo)的血小板MPAR均降低(P<0.05)，而術(shù)后15 d與30 d比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

2.3 兩組出血事件發(fā)生率比較 兩組主要出血、輕微出血及小出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組總出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組ADP途徑誘導(dǎo)的MPAR比較 (±s) 單位：%

表3 兩組出血事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.4 兩組主要心血管事件發(fā)生率比較 兩組心功能惡化、非致死性AMI、靶血管血運(yùn)重建及腦卒中發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組復(fù)發(fā)心絞痛發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組術(shù)后1年內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率比較 術(shù)后1年內(nèi)研究組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

目前，與擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、溶栓等傳統(tǒng)藥物治療方式相比，冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)具有早期開通梗死靶血管、縮小梗死面積等優(yōu)點(diǎn)，有助于改善預(yù)后[8]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)具有確切治療優(yōu)勢(shì)，但術(shù)后仍有部分病人易出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄、急性或亞急性血栓形成等并發(fā)癥，對(duì)病人造成二次傷害甚至危及生命[9]。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后配合抗血小板治療可有效降低支架相關(guān)并發(fā)癥，但氯吡格雷抵抗、阿司匹林易導(dǎo)致出血事件等仍是目前我國臨床冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后治療中亟須解決的問題。替格瑞洛屬于新型P2Y12拮抗劑，無須經(jīng)肝臟代謝，起效更快，已有研究證實(shí)替格瑞洛相較于氯吡格雷對(duì)心血管系統(tǒng)損害更小[10]。目前，替格瑞洛已成為臨床氯吡格雷治療AMI的替代藥物，推薦與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用[11]，但部分病人仍易出現(xiàn)出血事件或支架內(nèi)再狹窄，因此，尋找安全有效治療方案對(duì)病人有重要意義。

西洛他唑?qū)儆诹姿岫ッ涪?phosphodiesterase 3，PDE3)抑制劑，通過選擇性抑制血小板內(nèi)PDE3活性，從而抑制環(huán)磷酸腺苷分解，最終發(fā)揮抑制血小板聚集作用[12]。Ohnuki等[13]將西洛他唑與阿司匹林聯(lián)合用于缺血性腦卒中病人的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，聯(lián)用組治療2周、4周時(shí)ADP誘導(dǎo)MPAR降低，與本研究結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后不同時(shí)刻ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組相比，研究組術(shù)后1 d ADP途徑誘導(dǎo)的MPAR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)后15 d、30 d均較對(duì)照組升高；與術(shù)后1 d相比，兩組術(shù)后15 d、30 d ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率均升高，MPAR均降低，提示西洛他唑聯(lián)合替格瑞洛可有效抑制血小板聚集，但其抑制能力弱于替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林，后期隨訪結(jié)果顯示，兩組靶血管血運(yùn)重建、非致死性AMI發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組方案抗血小板聚集治療效果相近。本研究隨訪1年發(fā)現(xiàn)研究組總出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，說明雖然西洛他唑抑制血小板聚集能力稍弱于阿司匹林，但其在降低AMI病人支架植入后出血風(fēng)險(xiǎn)方面有積極意義。

研究發(fā)現(xiàn)，西洛他唑除具有抗血小板聚集作用外，還具有擴(kuò)張血管、抑制血管內(nèi)膜病理性增殖等作用[14]。Suh等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在氯吡格雷、阿司匹林基礎(chǔ)上加用西洛他唑有助于降低冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后靶血管血運(yùn)重建率及靶血管晚期丟失率，與本研究結(jié)果相似。本研究中，西洛他唑與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用1年內(nèi)心功能惡化、非致死性AMI等主要心血管事件發(fā)生率與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但復(fù)發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率明顯降低，證實(shí)西洛他唑聯(lián)合替格瑞洛有助于改善冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后病人心血管功能，降低支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，西洛他唑聯(lián)合替格瑞洛有助于改善AMI病人支架植入后血小板功能，降低出血事件發(fā)生率，且有助于降低復(fù)發(fā)心絞痛及支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，安全性高，進(jìn)一步提示對(duì)于臨床不耐受阿司匹林或合并消化道疾病的AMI支架植入病人，選用西洛他唑聯(lián)合替格瑞洛抗血小板聚集治療安全有效。