姚紅旗，張 璇，趙 婷，任曉宇

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，已成為21世紀(jì)最常見的嚴(yán)重慢性疾病[1]，目前我國心力衰竭病人多達(dá)450萬人[2]。中國心力衰竭病人注冊(cè)登記研究(China-HF)顯示心力衰竭住院病人病死率為5.3%[3]，病人5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)。在我國臨床心力衰竭治療實(shí)踐中，中醫(yī)藥因其在改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、增加活動(dòng)耐量等方面均具有自身的優(yōu)勢(shì)，被廣泛地加載應(yīng)用，中西醫(yī)結(jié)合的治療理念進(jìn)一步確立[4]。參附強(qiáng)心丸是由天津市著名中醫(yī)心血管病專家馬連珍教授的經(jīng)驗(yàn)方研制而成[5]，屬于國家中藥保護(hù)品種，該方據(jù)《婦人良方》中的“參附湯”和《金匱要略》中的“己椒藶黃丸”化裁而來，參附湯由人參、炮附子、生姜、大棗組成，具有益氣溫陽散寒的功效，由防己、椒目、葶藶子、大黃組方而成的己椒藶黃丸則善治水飲停積脘腹的癥狀，兩方合用，共奏益氣助陽、強(qiáng)心利水之效。本研究依據(jù)現(xiàn)有臨床研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)參附強(qiáng)心丸治療慢性心力衰竭的療效和安全性，以期為進(jìn)一步臨床應(yīng)用及研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、EMbase、PubMed、the Cochrane Library，檢索時(shí)間均從各數(shù)據(jù)庫建庫至 2019年3月。中文檢索詞包括：參附強(qiáng)心丸、心力衰竭、心功能不全、心功能障礙，英文檢索詞包括：Shenfu Qiangxin pills，heart failure，cardiac failure，heart decompensation。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象：符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]及紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭病人，原發(fā)病包括冠心病、高血壓性心臟病、肺源性心臟病、擴(kuò)張型心臟病等；③干預(yù)方式：對(duì)照組采用西醫(yī)規(guī)范治療(包括利尿劑、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、洋地黃制劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類等)或添加安慰劑，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用參附強(qiáng)心丸；④評(píng)價(jià)指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、B型利鈉肽(BNP)、6 min步行距離(6MWD)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表(MLHF-Q)積分、中醫(yī)證候療效及不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床研究、個(gè)案報(bào)道、綜述等；②數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(包括翻譯過的文獻(xiàn))，僅取其中數(shù)據(jù)最全的1篇，其余皆剔除；④組間基線資料有差異或無可比性的文獻(xiàn)；⑤納入的受試者包括以下任何一種情況：因先天性心臟病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、縮窄性心包炎、系統(tǒng)性浸潤(rùn)性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、酒精性心肌病及圍生期心肌病等所導(dǎo)致的心力衰竭；合并惡性心律失常、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染等疾病；孕婦及哺乳期婦女；精神障礙及智力發(fā)育不全。

1.3 信息篩選及提取 閱讀全文后，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入文獻(xiàn)，并提取相關(guān)資料，信息提取條目詳見表1。

表1 信息提取條目

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.3進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均方差(WMD)，單位不統(tǒng)一的指標(biāo)則采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)，均以95%置信區(qū)間(CI)表示。采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為α=0.1，如P>0.1或I2≤50%，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；如P≤0.1或I2>50%，則異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性，并作漏斗圖以觀察發(fā)表偏倚。

1.5 證據(jù)評(píng)價(jià)方法 采用GRADE工作組2004年推出的證據(jù)分級(jí)體系[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，證據(jù)分級(jí)為4個(gè)等級(jí)：高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量，RCT開始被定為支持干預(yù)效果估計(jì)的高質(zhì)量證據(jù)，但5種因素可導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量下降，包括研究的局限性、不精確性、不一致性、間接性、發(fā)表偏倚。①局限性：根據(jù)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)本身的性質(zhì)，給予偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盲法的使用對(duì)主觀性指標(biāo)相當(dāng)重要[7]。在偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖中，以紅色或黃色為主，給予降1級(jí)；以綠色為主，給予降0.5級(jí)或不降級(jí)。②不一致性：即合并效應(yīng)量的異質(zhì)性，若I2<40%，表明異質(zhì)性低，則不降級(jí)；若40%60%，表明具有很大的異質(zhì)性，則降1級(jí)[8]。若僅納入1篇RCT，不需要評(píng)價(jià)一致性，此條目不參與降級(jí)。③間接性：研究對(duì)象、干預(yù)措施、測(cè)量結(jié)果等如有不一致酌情降1級(jí)或0.5級(jí)；若納入較少的RCT，則根據(jù)其研究設(shè)計(jì)與實(shí)際應(yīng)用之間的差異性判斷是否降級(jí)[9]。④不精確性：根據(jù)總樣本量是否達(dá)到最優(yōu)信息樣本量(OIS)及其合并效應(yīng)量置信區(qū)間的寬窄度，給予降級(jí)處理。若總樣本量<300例，可降1級(jí)；總樣本量≥300例，合并后效應(yīng)量的置信區(qū)間較寬，給予降0.5級(jí)；總樣本量≥300例，且置信區(qū)間較窄，則不降級(jí)[10]。⑤發(fā)表偏倚：一般不予降級(jí)；當(dāng)納入的研究數(shù)較多時(shí)，可作漏斗圖，如漏斗圖有明顯的不對(duì)稱，降0.5級(jí)[11]。最終這5種降級(jí)因素判斷完成后，若不降級(jí)，證據(jù)評(píng)級(jí)為“高質(zhì)量”；若降0.5～1.5級(jí)，證據(jù)評(píng)級(jí)為“中等質(zhì)量”；降2.0～2.5級(jí)及以下，證據(jù)評(píng)級(jí)為“低質(zhì)量”；若降3級(jí)及以上，證據(jù)評(píng)級(jí)為“極低質(zhì)量”。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)共獲得168篇可能相關(guān)文獻(xiàn)，含中文文獻(xiàn)167篇、外文文獻(xiàn)1篇，通過軟件NoteExpress 3.2進(jìn)行查重處理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)36篇，獲得132篇可能相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)10篇、藥理實(shí)驗(yàn)4篇、文獻(xiàn)綜述4篇和其他不相關(guān)文獻(xiàn)97篇。初篩納入文獻(xiàn)17篇，下載全文閱讀后排除文獻(xiàn)12篇，最終納入文獻(xiàn)5篇，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 5項(xiàng)RCT[12-16]共涉及病人421例，其中試驗(yàn)組212例，對(duì)照組209例；男 243例(57.72%)，女178例(42.28%)；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，有記錄者421例，其中，Ⅱ級(jí)175例(41.57%)，Ⅲ級(jí)197例(46.79%)，Ⅳ級(jí)49例(11.64%)；原發(fā)?。焊哐獕盒孕呐K病84例，冠心病18例，擴(kuò)張型心肌病17例，風(fēng)濕性心臟病12例，肺源性心臟病9例；1篇[16]存在病例脫落現(xiàn)象無法統(tǒng)計(jì)，2篇[13-14]未提及原發(fā)病。納入5項(xiàng)RCT對(duì)照組均采用西藥常規(guī)治療或加用鹽酸貝那普利片治療，試驗(yàn)組均在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參附強(qiáng)心丸，用藥劑量每次6 g，每日2～3次，療程8周至3個(gè)月，2篇[12，15]文獻(xiàn)療程為8周，2篇[13-14]文獻(xiàn)療程為12周，1篇[16]文獻(xiàn)療程為3個(gè)月。詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果及證據(jù)評(píng)級(jí)

2.3.1 LVEF 5項(xiàng)[12-16]研究報(bào)道了 LVEF，各研究間有明顯的異質(zhì)性(P<0.1，I2=65%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEF優(yōu)于對(duì)照組[WMD=4.39，95%CI(2.80，5.98)，P<0.000 01] 。詳見圖1。3篇文獻(xiàn)[12，14，16]描述采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，余2篇[13，15]則未報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體措施；5篇文獻(xiàn)均未報(bào)告分配隱藏的具體措施，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告及其他偏倚。詳見圖2。總樣本量421例，滿足最優(yōu)樣本量，效應(yīng)量的置信區(qū)間較寬，異質(zhì)性較大(I2=65%)，未發(fā)現(xiàn)各研究間觀察對(duì)象、干預(yù)措施及測(cè)量結(jié)果的差異。因此，降2級(jí)處理，GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)為低質(zhì)量。

2.3.2 LVEDD 5項(xiàng)[12-16]研究報(bào)道了LVEDD，研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.1，I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEDD優(yōu)于對(duì)照組[WMD=-2.79，95%CI(-3.67，-1.92)，P<0.000 01] 。詳見圖3。3篇文獻(xiàn)[12，14，16]描述采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，余2篇[13，15]則未報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體措施；5篇文獻(xiàn)均未報(bào)告分配隱藏的具體措施，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告及其他偏倚。詳見圖4?？倶颖玖?21例，滿足最優(yōu)樣本量，效應(yīng)量的置信區(qū)間較寬，異質(zhì)性較大(I2=85%)，未發(fā)現(xiàn)各研究間觀察對(duì)象、干預(yù)措施及測(cè)量結(jié)果的差異。因此，降2級(jí)處理，GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)為低質(zhì)量。

2.3.3 NT-proBNP 4項(xiàng)[12-14，16]研究報(bào)道了 NT-proBNP，研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.1，I2=17%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低NT-proBNP的療效優(yōu)于對(duì)照組[SMD=-0.71，95%CI(-0.92，-0.50)，P<0.000 01]。詳見圖5。3篇文獻(xiàn)[12，14，16]描述采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，余1篇[13]則未報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體措施；4篇文獻(xiàn)均未報(bào)告分配隱藏的具體措施，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告及其他偏倚。詳見圖6?？倶颖玖?57例，滿足最優(yōu)樣本量，效應(yīng)量的可信區(qū)間較窄，無明顯異質(zhì)性(I2=17%)，未發(fā)現(xiàn)各研究間觀察對(duì)象、干預(yù)措施及測(cè)量結(jié)果的差異。因此，降0.5級(jí)處理，GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)為中等質(zhì)量。

表2 納入研究的基本情況

圖1 兩組LVEF比較的森林圖

圖2 兩組LVEF比較的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 兩組LVEDD比較的森林圖

圖4 兩組LVEDD比較的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖5 兩組NT-proBNP水平比較的森林圖

2.3.4 BNP 僅1項(xiàng)[15]研究報(bào)道了BNP，因此不做異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低BNP的療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。該研究未報(bào)告隨機(jī)序列生成及分配隱藏的具體措施，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告及其他偏倚。詳見圖7?？倶颖?4例，未滿足最優(yōu)樣本量，效應(yīng)量的置信區(qū)間較寬，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)際應(yīng)用無明顯差異。因此，降2級(jí)處理，GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)為低質(zhì)量。

圖7 兩組BNP比較的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3.5 6MWD 2項(xiàng)[13，16]研究報(bào)道了6MWD，研究間有明顯異質(zhì)性(P<0.1，I2=70%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組提高6MWD的療效優(yōu)于對(duì)照組[WMD=40.62，95%CI(6.98，74.25)，P=0.02]。詳見圖8。這2項(xiàng)研究均描述采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，但未報(bào)告分配隱藏的具體措施，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告及其他偏倚。詳見圖9?？倶颖玖?97例，未滿足最優(yōu)樣本量，效應(yīng)量的置信區(qū)間較寬，異質(zhì)性較大(I2=70%)，未發(fā)現(xiàn)各研究間觀察對(duì)象、干預(yù)措施及測(cè)量結(jié)果的差異，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。因此，降2.5級(jí)處理，GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)為低質(zhì)量。

2.3.6 MLHF-Q積分 2項(xiàng)[14，16]研究報(bào)道了MLHF-Q積分，研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組改善生活質(zhì)量的療效優(yōu)于對(duì)照組[WMD=-6.83，95%CI(-8.76，-4.90)，P<0.000 01]。詳見圖10。這2項(xiàng)研究描述采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，未報(bào)告分配隱藏的具體措施，且未使用盲法，存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。詳見圖11?？倶颖?91例，未滿足最優(yōu)樣本量，效應(yīng)量的置信區(qū)間較寬，無明顯異質(zhì)性(I2=0%)，未發(fā)現(xiàn)各研究間觀察對(duì)象、干預(yù)措施及測(cè)量結(jié)果的差異，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。因此，降2級(jí)處理，GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)為低質(zhì)量。

圖8 兩組6MWD比較的森林圖

圖9 兩組6MWD比較的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖10 兩組MLHF-Q積分比較的森林圖

圖11 兩組MLHF-Q積分比較的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3.7 中醫(yī)證候療效 2項(xiàng)[15-16]研究報(bào)道了中醫(yī)證候療效，研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.1，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效改善優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.40，95%CI(1.18，1.66)，P=0.000 1]。詳見圖12。1項(xiàng)[16]研究描述采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，另1項(xiàng)[15]未報(bào)告隨機(jī)序列生成的具體措施，此2項(xiàng)研究均未報(bào)告分配隱藏的具體措施，且未使用盲法，存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。詳見圖13?？倶颖玖?71例，未滿足最優(yōu)樣本量，效應(yīng)量的置信區(qū)間較窄，無明顯異質(zhì)性(I2=6%)，未發(fā)現(xiàn)各研究間觀察對(duì)象、干預(yù)措施及測(cè)量結(jié)果的差異，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。因此，降2級(jí)處理，GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)為低質(zhì)量。

圖12 兩組中醫(yī)證候療效比較的森林圖

圖13 兩組中醫(yī)證候療效比較的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 安全性 5項(xiàng)研究中，2項(xiàng)[15-16]研究報(bào)道稱對(duì)比治療前后的血、尿、便常規(guī)及肝腎功能均未見異常，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)皮疹、惡心、胃脘部不適等不良反應(yīng)；余3篇[12-14]文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)。

3 討 論

本研究中Meta分析結(jié)果表明，參附強(qiáng)心丸具有提高LVEF、減小LVEDD、降低BNP 和 NT-proBNP 水平、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力、改善生活質(zhì)量的作用，且安全性良好。對(duì)于降低死亡率、再住院率等遠(yuǎn)期療效的影響還需進(jìn)一步證實(shí)。本研究中僅3項(xiàng)RCT描述了用隨機(jī)數(shù)字表方法產(chǎn)生隨機(jī)序列，全部RCT均未描述分配隱藏的具體措施，且忽視盲法的使用，對(duì)結(jié)論的真實(shí)性造成重大影響；單個(gè)RCT的樣本量偏少，不滿足最優(yōu)信息樣本量，研究設(shè)計(jì)的缺陷成為主要的GRADE降級(jí)因素，導(dǎo)致得出低質(zhì)量證據(jù)，參附強(qiáng)心丸的療效指標(biāo)臨床證據(jù)質(zhì)量大多數(shù)為低質(zhì)量，少見中等質(zhì)量，未見高質(zhì)量。

參附強(qiáng)心丸具有益氣溫陽、活血利水、通補(bǔ)兼施的功效，其主治心腎陽虛合并血瘀水停型心力衰竭[5]。本研究中納入的文獻(xiàn)中，大部分研究者依據(jù)心力衰竭的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選研究對(duì)象，而缺乏心腎陽虛合并血瘀水停證的中醫(yī)辨證依據(jù)，所納入的心力衰竭病人是否均屬此證候有待商榷，繼而對(duì)參附強(qiáng)心丸的功效存在一定的影響。把握證候規(guī)律，規(guī)范應(yīng)用中醫(yī)藥，客觀全面評(píng)價(jià)，是中醫(yī)藥立足現(xiàn)代心力衰竭治療體系的重要工作，應(yīng)當(dāng)積極創(chuàng)造條件，協(xié)作開展基于辨證論治的大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)研究，彰顯中醫(yī)特色療效[17]，提高中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量。