林 泉，徐鳳芹，馬曉娟，張 淼，李丹丹，王 哲，殷惠軍

心絞痛是指由于冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇、暫時(shí)性缺血缺氧綜合征[1]，臨床表現(xiàn)主要為胸骨體后疼痛，約手掌大小范圍，界限不清，常放射至左肩、左臂內(nèi)側(cè)，性質(zhì)常為壓迫、發(fā)悶或緊縮性，持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)半小時(shí)[2]。心絞痛可分為穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛(靜息型心絞痛、初發(fā)型心絞痛、惡化勞力型心絞痛和變異型心絞痛)[3]，是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見(jiàn)類(lèi)型[4]，若不及時(shí)治療，會(huì)影響病人生活質(zhì)量，加劇病人焦慮情緒，同時(shí)可能導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生。心血管疾病是導(dǎo)致病人死亡的主要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年約有1 730萬(wàn)人因心血管疾病死亡，預(yù)計(jì)到2030年，將達(dá)到2 360萬(wàn)人[5]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》[6]指出：我國(guó)心血管病患病率及死亡率仍不斷上升。推算現(xiàn)患心血管病人數(shù)已達(dá)2.9億人，同時(shí)心血管病死亡率已位居首位，高于腫瘤及其他疾病，住院總費(fèi)用也在快速增加。中國(guó)心血管病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前，對(duì)于心絞痛急性發(fā)作的治療，指南推薦舌下含服硝酸甘油，以迅速緩解缺血及相關(guān)癥狀(Ⅰ類(lèi)推薦，C級(jí)證據(jù))[3]，取得了較好的治療效果，但擴(kuò)血管藥物使用易使病人產(chǎn)生耐藥性[7]，出現(xiàn)頭痛、顏面潮紅、心率反射性加快和低血壓等副作用[8]，對(duì)心絞痛急性發(fā)作的治療提出了新的挑戰(zhàn)，同時(shí)也使得中醫(yī)藥治療心絞痛的研究逐漸受到重視。心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”的范疇，主要病機(jī)為氣虛血瘀[9]，其病位以心為主，表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，心絞痛急性發(fā)作時(shí)，急則治其標(biāo)，以通為用。速效救心丸有行氣活血、祛瘀止痛的功效，切中病機(jī)，起效迅速，止痛效果明顯[10]，已有多項(xiàng)臨床研究表明其能夠有效緩解心絞痛癥狀，且不良反應(yīng)較少[11-13]。速效救心丸和硝酸甘油分別是治療心絞痛急性發(fā)作應(yīng)用最廣泛的中藥及西藥速效制劑[14]，但是兩者急救療效比較研究尚不明確，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)該類(lèi)研究的系統(tǒng)歸納和總結(jié)。本研究全面檢索速效救心丸對(duì)比硝酸甘油治療心絞痛急性發(fā)作的臨床研究，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療心絞痛急性發(fā)作提供有效的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 冠心病心絞痛(穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛)急性發(fā)作病人，人種、性別及年齡均不限。心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的2007年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[15]和2007年《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[3]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組單獨(dú)使用速效救心丸治療，對(duì)照組單獨(dú)使用硝酸甘油治療；療程不超過(guò)30 min，急性發(fā)作時(shí)用藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 心絞痛改善率、心電圖改善率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性心肌梗死或非心臟疾病所致胸痛者；無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究；對(duì)重復(fù)發(fā)表的研究，選擇報(bào)告最全面數(shù)據(jù)的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(WanFang Data)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、EMbase、Web of SCI和the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集速效救心丸對(duì)比硝酸甘油治療心絞痛急性發(fā)作的相關(guān)RCT，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019年10月30日。同時(shí)，通過(guò)Google學(xué)術(shù)搜索在互聯(lián)網(wǎng)查找相關(guān)文獻(xiàn)補(bǔ)充檢索。中文檢索詞包括：“速效救心丸”“硝酸甘油”“心絞痛”“急性冠脈綜合征”“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”和“冠心病”；英文檢索詞包括：“Suxiao jiuxin pill”“Suxiao jiuxin wan”“nitroglycerin”“angina pectoris”“acute coronary syndromes”“coronary atherosclerotic heart disease”和“coronary heart disease”。以上述檢索詞為關(guān)鍵詞，根據(jù)不同資料庫(kù)的特征，在主題、題目、摘要、全文等進(jìn)行綜合檢索。另外手工檢索其他相關(guān)雜志、會(huì)議論文等資料。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員按預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取資料，而后交叉核對(duì)，有爭(zhēng)議時(shí)通過(guò)雙方討論解決，仍未解決則由第三方裁定。文獻(xiàn)篩選首先將初檢文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote進(jìn)行管理，排除數(shù)據(jù)庫(kù)間重復(fù)文獻(xiàn)，然后閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)予以全文獲取，進(jìn)一步閱讀全文，最終確定納入文獻(xiàn)。用Excel 2016設(shè)計(jì)資料提取表，收集待分析的資料和數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容[16]主要包括：①納入研究的基本信息，包括發(fā)表時(shí)間、作者、研究題目、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、療程、發(fā)表雜志、療效標(biāo)準(zhǔn)等；②研究對(duì)象的基本特征，包括年齡、性別和疾病類(lèi)型等；③RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法設(shè)置、不完整結(jié)局報(bào)告、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚；④結(jié)局指標(biāo)，包括心絞痛改善率、心電圖改善率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用改良Jadad量表評(píng)分法[17]和Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[18]進(jìn)行評(píng)價(jià)。改良Jadad量表包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法和研究撤出與退出4個(gè)方面，總分為7分，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚7個(gè)條目，每個(gè)條目分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：低風(fēng)險(xiǎn)(low risk)、未確定或尚未提供足夠信息(unclear risk)和高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)。由兩位研究者獨(dú)立地對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)討論或由第三方裁定。

1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 證據(jù)質(zhì)量通過(guò)GRADE評(píng)級(jí)系統(tǒng)[19]進(jìn)行評(píng)價(jià)。GRADE系統(tǒng)是證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)之一，主要適用于臨床實(shí)踐指南和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)。應(yīng)用GRADE profiler 3.6 軟件對(duì)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行編輯、分析和制圖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用均方差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)，同時(shí)給出95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小[20]。若P>0.1，I2<50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時(shí)，應(yīng)分析異質(zhì)性來(lái)源，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程 根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻(xiàn)367篇，其中，PubMed 0篇，the Cochrane Library 0 篇，EMbase 0篇，Web of SCI 0篇，CNKI 51篇，VIP 77篇，WanFang Data 136篇，SinoMed 103篇，通過(guò)其他資源補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)0篇。查重后共獲得233篇。在各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中根據(jù)題錄和摘要篩選出文獻(xiàn)49篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后，確定納入定量合成的文獻(xiàn)6篇[21-26]，具體文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究納入病人為住院或門(mén)急診留觀病人，共納入6項(xiàng)速效救心丸與硝酸甘油對(duì)比治療心絞痛急性發(fā)作的研究，均為中文文獻(xiàn)，研究均在我國(guó)開(kāi)展，均為已發(fā)表的論文。6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入651例受試者，最小樣本量54例， 最大樣本量147例，平均108.5例。試驗(yàn)組358例(54.99%)，對(duì)照組293例(45.01%)；男364例(55.91%)，女287例(44.09%)；所有研究均未報(bào)告病例脫落情況。藥物服用方法均為含服，服用時(shí)間均為心絞痛急性發(fā)作時(shí)立即服藥。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表進(jìn)行評(píng)估，①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：6項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”字樣，其中有1項(xiàng)研究使用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1項(xiàng)研究隨機(jī)方法描述具有高風(fēng)險(xiǎn)，其余各項(xiàng)研究未描述具體的隨機(jī)方法；②是否采用分配方案隱藏：6項(xiàng)研究均未描述是否對(duì)隨機(jī)分配方案進(jìn)行隱藏；③實(shí)施偏倚：6項(xiàng)研究均未描述是否對(duì)研究者和受試者采用盲法；④測(cè)量偏倚：6項(xiàng)研究均未描述是否對(duì)研究結(jié)局進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)；⑤數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整，是否有隨訪(fǎng)偏倚：6項(xiàng)研究均未報(bào)道病例脫落情況，未說(shuō)明對(duì)脫落病例的處理方法；⑥是否存在選擇性報(bào)告偏倚：6項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)均報(bào)告完全；⑦是否對(duì)其他偏倚來(lái)源進(jìn)行描述：6項(xiàng)研究均未描述。在上述條目中，回答 “是”說(shuō)明存在低偏倚的風(fēng)險(xiǎn)(綠色)，回答 “不清楚”說(shuō)明偏倚風(fēng)險(xiǎn)不能確定(黃色)，回答 “否”說(shuō)明存在高偏倚的風(fēng)險(xiǎn)(紅色)。詳見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛改善率 6項(xiàng)[21-26]研究報(bào)道了心絞痛改善率，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.25，I2=25%，說(shuō)明異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組心絞痛改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00，95%CI(0.94，1.06)，Z=0.04，P=0.97]。其中2項(xiàng)[25-26]研究癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司胸痹急癥協(xié)作組制定的《胸痹心痛急癥診療規(guī)范》[27]的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：3 min內(nèi)止痛者；有效：3～5 min止痛者；無(wú)效：5 min以上止痛或加服其他藥物止痛者。4項(xiàng)研究[21-24]癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)止痛時(shí)間10 min評(píng)定，顯效：服藥10 min內(nèi)完全緩解疼痛，體征恢復(fù)正常；有效：服藥10 min內(nèi)基本緩解疼痛，但仍有不適；無(wú)效：服藥10 min 內(nèi)疼痛無(wú)變化或加重。對(duì)其進(jìn)行亞組分析顯示，療效標(biāo)準(zhǔn)3 min組和10 min組兩亞組的心絞痛改善率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果提示使用速效救心丸與硝酸甘油治療心絞痛急性發(fā)作均可有效改善心絞痛的臨床癥狀，心絞痛改善率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組心絞痛改善率森林圖

2.4.2 心電圖改善率 5項(xiàng)研究[21，23-26]報(bào)道了心電圖改善率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.87，I2=0%，說(shuō)明異質(zhì)性較小，使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組與對(duì)照組心電圖改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94，95%CI(0.84，1.05)，Z=1.12，P=0.26]。其中3項(xiàng)研究[23，25-26]心電圖療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)修訂的《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[28]評(píng)價(jià)心電圖改善情況；2項(xiàng)研究[21，24]自定義了心電圖改善情況的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，改善：相比服藥前，ST段回落至等電位線(xiàn)，T 波由倒置轉(zhuǎn)為低平、雙向或直立，或自低平、雙向轉(zhuǎn)為直立；無(wú)效：ST 段以及T 波無(wú)變化。對(duì)其進(jìn)行亞組分析顯示，兩亞組的心電圖改善率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示速效救心丸治療心絞痛急性發(fā)作與硝酸甘油治療心絞痛急性發(fā)作均可有效改善心電圖變化，且兩者心電圖改善率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組心電圖改善率森林圖

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 5項(xiàng)研究[21-25]比較了不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.02，I2=66%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.37，95%CI(0.20，0.69)，Z=3.11，P=0.002]。提示使用速效救心丸治療心絞痛急性發(fā)作與硝酸甘油相比，安全性好。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.5 倒漏斗圖分析 由于各結(jié)局指標(biāo)納入Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)量不足10篇，故未進(jìn)行倒漏斗圖分析。

2.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用軟件GRADE profiler 3.6 對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)。結(jié)果顯示3個(gè)結(jié)局指標(biāo)心絞痛改善率、心電圖改善率和不良反應(yīng)發(fā)生率的GRADE證據(jù)等級(jí)均為“l(fā)ow”，即低質(zhì)量證據(jù)。證據(jù)降級(jí)的原因主要是由于原始研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在較大的不足，缺乏高質(zhì)量研究，納入研究數(shù)量較少，樣本量較小，存在一定程度的選擇性偏倚及測(cè)量偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，研究間存在一定的異質(zhì)性，使得研究結(jié)果的真實(shí)性受到影響。詳見(jiàn)圖7。

圖7 GRADE證據(jù)等級(jí)圖

3 討 論

3.1 研究的意義 心絞痛是冠心病最常見(jiàn)的類(lèi)型，其發(fā)病率在我國(guó)逐年上升且趨向年輕化，嚴(yán)重影響人們的身體健康、生活質(zhì)量，同時(shí)還造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，舌下含服硝酸甘油已成為心絞痛急性發(fā)作的重要治療手段，其能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)血管，增加冠狀動(dòng)脈供血，同時(shí)可以擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷，擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈，減輕心臟后負(fù)荷，使心肌氧耗量降低，達(dá)到抗心絞痛的作用[29]。但硝酸甘油仍然存在一定的局限性，硝酸甘油的使用可使病人出現(xiàn)頭痛、面部潮紅、心率加快、低血壓等副作用[8]，其禁忌證包括對(duì)硝酸酯過(guò)敏、急性下壁伴右室心肌梗死、收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的嚴(yán)重低血壓、肥厚梗阻型心肌病、重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄、限制性心肌病、心臟壓塞或縮窄性心包、已使用磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)、顱內(nèi)壓增高等[30]。同時(shí)，硝酸甘油使用不當(dāng)可能會(huì)加重心絞痛發(fā)作[31]，因其舒張靜脈血管作用較強(qiáng)，服用劑量較大時(shí)，外周循環(huán)血量增加，回心血量減少，引起交感神經(jīng)興奮，進(jìn)而心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)，使心肌的耗氧量增加，進(jìn)一步加劇心絞痛。此外，長(zhǎng)期或大量服用硝酸甘油可產(chǎn)生耐藥性[32]，驟然減量或停藥也可引起血流動(dòng)力學(xué)的“反跳”現(xiàn)象，從而誘發(fā)或加重心絞痛。這對(duì)心絞痛急性發(fā)作的治療提出了新的挑戰(zhàn)，如何更好地防治心絞痛已成為中西醫(yī)工作者關(guān)注的重要課題。

近期發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)全國(guó)11個(gè)省、市、自治區(qū)的1 455例明確診斷為冠心病心絞痛的門(mén)診或住院病人的橫斷面調(diào)查顯示，1 455例病人中，正在應(yīng)用速效制劑者1 195例(82.13%)，其中應(yīng)用速效救心丸537例(44.94%)，硝酸甘油532例(44.52%)，提示速效救心丸和硝酸甘油分別是應(yīng)用最廣泛的中藥及西藥速效制劑[14]。速效救心丸在改善心絞痛臨床癥狀、提高病人生活質(zhì)量和減少不良反應(yīng)等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，療效和安全性顯著，在臨床中得到廣泛應(yīng)用，但缺乏與硝酸甘油對(duì)比治療心絞痛急性發(fā)作的系統(tǒng)歸納和總結(jié)，臨床應(yīng)用時(shí)缺乏循證證據(jù)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)速效救心丸對(duì)比硝酸甘油治療心絞痛急性發(fā)作的療效和安全性，以期為臨床選擇提供可靠的證據(jù)。

3.2 研究的發(fā)現(xiàn) 本研究結(jié)果提示試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.37，95%CI(0.20，0.69)，P=0.002]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在心絞痛改善率[RR=1.00，95%CI(0.94，1.06)，P=0.97]和心電圖改善率[RR=0.94，95%CI(0.84，1.05)，P=0.26]方面，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在治療心絞痛急性發(fā)作時(shí)，給予舌下含服速效救心丸或硝酸甘油療效相似，均取得顯著的治療效果，但速效救心丸不良反應(yīng)更少，安全性更好。

冠心病的基本病機(jī)為氣虛血瘀[9]，急則治其標(biāo)，以活血行氣通瘀為則，速效救心丸具有活血行氣、祛瘀止痛之功效，可以增加冠狀動(dòng)脈血流量，緩解心絞痛。既往研究證明了速效救心丸的療效和安全性，臨床研究表明，速效救心丸可改善冠狀動(dòng)脈臨界病變期前降支單支病變病人心室中部下側(cè)壁心肌供血[33]。另有研究表明，速效救心丸能明顯減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后心絞痛發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間，改善病人中醫(yī)證候及心功能指標(biāo)，且治療前后各項(xiàng)安全性指標(biāo)無(wú)明顯異常，無(wú)不良反應(yīng)及事件發(fā)生[34]。近期的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查分析了冠心病心絞痛病人應(yīng)用緩解心絞痛速效制劑的臨床情況，發(fā)現(xiàn)服用硝酸酯類(lèi)藥物的1 166例病人中，297例(25.47%)出現(xiàn)程度較輕的不良反應(yīng)，26例(2.23%)出現(xiàn)反應(yīng)強(qiáng)烈的不良反應(yīng)；服用以速效救心丸為代表的中藥速效制劑的1 157例病人中，27例(2.33%)出現(xiàn)程度較輕的不良反應(yīng)，6例(0.52%)出現(xiàn)反應(yīng)強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，說(shuō)明以速效救心丸為代表的中藥速效制劑不良反應(yīng)較輕、較少，安全性較好[14]。

速效救心丸主要成分是川芎和冰片。川芎味辛、性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，用于胸痹心痛、胸脅刺痛、跌撲腫痛、月經(jīng)不調(diào)、風(fēng)濕痹痛等[35]?！侗静輩R言》中記載川芎：“上可行于頭目，下可調(diào)經(jīng)水，中可開(kāi)郁結(jié)。乃血中之氣藥也”。冰片味辛、苦，性涼，歸心、脾、肺經(jīng)，有開(kāi)竅醒神、清熱止痛的功效，用于熱病神昏、驚厥，中風(fēng)痰厥，氣郁暴厥，胸痹心痛等[35]。《本草綱目》中記載冰片：“通諸竅，散郁火”，《本草經(jīng)疏》中記載冰片：“性善走竄開(kāi)竅，無(wú)往不達(dá)”。冰片在中藥配伍中常用作佐使[36]，以幫助其他藥物更好地發(fā)揮療效，如《本草衍義》曰：“獨(dú)行則勢(shì)弱，佐使則有功”。川芎、冰片兩藥配伍，一溫一寒，一通一行，相得益彰，共奏活血理氣止痛之功。

川芎的主要有效藥理成分包括川芎嗪、阿魏酸鈉等[37]。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪對(duì)急性心肌梗死大鼠心肌損傷具有一定保護(hù)作用，其機(jī)制可能與下調(diào)miR-34a表達(dá)，抑制sirt1/p53通路，降低心肌細(xì)胞凋亡率有關(guān)[38]。張曉東等[39]使用川芎嗪注射液對(duì)急性心肌梗死大鼠干預(yù)3周，結(jié)果顯示干預(yù)組左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、丙二醛(MDA)均明顯低于模型組，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、超氧化物歧化酶(SOD)明顯高于模型組(P<0.05)。提示川芎嗪注射液能夠減輕急性心肌梗死大鼠的心肌細(xì)胞損傷以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善心功能。阿魏酸鈉能夠增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化能力，使缺血局部凋亡細(xì)胞數(shù)量降低，減輕心肌缺血再灌注部位的損傷，維持正常的心肌功能[40]。冰片作為常用的佐使藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，冰片能促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障，提高藥物的血藥濃度，促進(jìn)藥物透皮吸收，提高藥物的生物利用度，具有抗血栓形成、改善缺血再灌注損傷等作用，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)水平、大腦神經(jīng)遞質(zhì)含量、鈣離子濃度等有關(guān)[41-44]。

3.3 研究的局限性和對(duì)未來(lái)研究的啟示 本研究也有一定的局限性。第一，納入的6項(xiàng)研究質(zhì)量普遍較低，缺乏高質(zhì)量研究，在分配隱藏的實(shí)施、受試者及研究人員的盲法和結(jié)局評(píng)價(jià)盲法方面均存在較大的不足，而且納入研究數(shù)量較少，樣本量較小，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，降低了結(jié)果的可信度；第二，納入的研究觀察指標(biāo)單一，缺乏與預(yù)后有關(guān)的研究指標(biāo)，且中醫(yī)治療要求辨證施治，納入的研究?jī)H1項(xiàng)研究討論了速效救心丸療效與中醫(yī)證型的關(guān)系，無(wú)法進(jìn)行合并分析；第三，既往研究提示硝酸甘油[23]起效時(shí)間早于速效救心丸，但納入的研究大都未觀察速效制劑起效時(shí)間，未能對(duì)起效時(shí)間進(jìn)行合并分析；第四，既往研究建議速效救心丸主要用于穩(wěn)定型或程度較輕冠心病心絞痛病人，硝酸甘油主要用于惡化型或程度較重病人[14]，但納入的研究大都未區(qū)分心絞痛的類(lèi)型和分級(jí)，導(dǎo)致無(wú)法針對(duì)不同類(lèi)型和分級(jí)的心絞痛進(jìn)行亞組分析，不能進(jìn)一步評(píng)價(jià)速效制劑對(duì)不同嚴(yán)重程度的心絞痛的療效；第五，雖然采用了廣泛的檢索策略，但納入的6篇文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)研究者發(fā)表的中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)納入不夠全面，且諸如增刊、會(huì)議論文及部分灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲取，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚。

對(duì)未來(lái)研究的啟示，在結(jié)局指標(biāo)的選擇方面，應(yīng)制定相對(duì)統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，觀察速效制劑對(duì)不同心絞痛類(lèi)型和分級(jí)的療效差異，觀察不同速效制劑起效時(shí)間的差異，增加療效與中醫(yī)證型之間關(guān)系、預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的觀察和記錄。在臨床研究設(shè)計(jì)方面，應(yīng)該嚴(yán)格按照CONSORT聲明，進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究，制定隨機(jī)序列產(chǎn)生及隨機(jī)隱藏方案，嚴(yán)格實(shí)施盲法，提高臨床研究的質(zhì)量；同時(shí)應(yīng)提前將試驗(yàn)方案進(jìn)行注冊(cè)，規(guī)范研究實(shí)施過(guò)程，完善試驗(yàn)過(guò)程中的質(zhì)量控制，為今后的臨床和科研工作提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 小 結(jié)

針對(duì)心絞痛急性發(fā)作病人，與硝酸甘油治療相比，速效救心丸不良反應(yīng)發(fā)生率少，安全性好，在心絞痛改善率和心電圖改善率方面，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，舌下含服速效救心丸或硝酸甘油片治療心絞痛急性發(fā)作，兩者療效相似，均取得顯著的治療效果，但速效救心丸在減少不良反應(yīng)方面優(yōu)勢(shì)明顯，安全性較好。鑒于納入研究的質(zhì)量偏低，仍需開(kāi)展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)。