高靜韜，劉宇紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所臨床中心，北京 101149)

2020年10月中旬，WHO例行發(fā)布了年度全球結(jié)核病報告。與以往結(jié)核病年度報告相比，《2020年全球結(jié)核病報告》[1]從章節(jié)設(shè)置到內(nèi)容涵蓋均發(fā)生較大變化，報告更加凸顯目標(biāo)導(dǎo)向及工作推進的可度量性，開篇就提出聯(lián)合國可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)(sustainable development goals,SDGs)、結(jié)核病控制目標(biāo)、WHO終止結(jié)核病策略2020年三大里程碑目標(biāo)及聯(lián)合國大會結(jié)核病防治問題高級別會議提出的全球結(jié)核病控制(2018-2022)五年目標(biāo)實現(xiàn)情況(表1)。同時報告單辟章節(jié)評述全球性爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情對結(jié)核病防控的影響并提出應(yīng)對舉措。此外，報告之變化還表現(xiàn)在“新”，各章節(jié)均增加了新內(nèi)容，如：在“結(jié)核病負擔(dān)”章節(jié)增加了異煙肼耐藥結(jié)核病的疫情負擔(dān)及如何將耐藥監(jiān)測工作常態(tài)化；在“結(jié)核病診斷和治療” 章節(jié)，增加了兒童和青少年結(jié)核病負擔(dān)和診療數(shù)據(jù)的收集與報告、社區(qū)在結(jié)核病患者登記和治療支持方面的貢獻、關(guān)于加強國家衛(wèi)生信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)收集、分析和使用的指導(dǎo)策略和工具推薦；在“結(jié)核病研發(fā)和創(chuàng)新”章節(jié)增加了關(guān)于開展COVID-19和結(jié)核病的研究、數(shù)字化手段及工具在結(jié)核病服務(wù)提供方面的研究及新疫苗研發(fā)路線圖等內(nèi)容。

1 COVID-19對全球結(jié)核病防控的影響

2019年底突如其來的新型冠狀病毒肺炎疫情在全球肆虐。 2020年2月“新型冠狀病毒肺炎”命名為“COVID-19”， 3月WHO總干事譚德賽博士宣布，COVID-19疫情具有全球大流行特征。他在2020全球結(jié)核病報告前言中指出，COVID-19大流行造成的服務(wù)中斷導(dǎo)致結(jié)核病防治工作遭遇挫折，對結(jié)核病防控帶來巨大負面影響，許多國家將人力、財力和其他資源從結(jié)核病轉(zhuǎn)移到應(yīng)對COVID-19上，結(jié)核病的數(shù)據(jù)收集和報告也受到顯著影響。根據(jù)數(shù)據(jù)模型研究顯示，2020年第一季度全球結(jié)核病高負擔(dān)國家登記報告的結(jié)核病患者數(shù)較2019年同期下降50%，因此可能導(dǎo)致全球結(jié)核病死亡例數(shù)增加40萬。全球范圍為期3個月的嚴(yán)格管控和曠日持久的恢復(fù)可能會導(dǎo)致2020-2025年新增630萬例結(jié)核病患者。COVID-19有可能逆轉(zhuǎn)近年在降低全球結(jié)核病負擔(dān)方面取得的進展，但他同時強調(diào)，雖然COVID-19使全球終止結(jié)核病目標(biāo)實現(xiàn)進程上遭遇危險，但這不能成為推遲目標(biāo)實現(xiàn)的借口，相反，要利用COVID-19帶來全球公共衛(wèi)生新一輪建設(shè)的契機和抗擊COVID-19激發(fā)的動力，矢志不渝地邁向“一個沒有結(jié)核的世界”之愿景。WHO全球結(jié)核病規(guī)劃司司長Tereza Kasaeva博士指出要最大限度減少COVID-19大流行對結(jié)核病的影響并回到“奔向?qū)崿F(xiàn)聯(lián)合國大會結(jié)核病防治問題高級別會議設(shè)定的目標(biāo)”的軌道。結(jié)核病高負擔(dān)國家需要在疫情實施嚴(yán)格管控期間立即采取措施確保結(jié)核病診斷、治療和預(yù)防服務(wù)的連續(xù)性。在疫情常態(tài)化防控階段，積極開展大量追趕工作，包括患者發(fā)現(xiàn)、追蹤、治療和預(yù)防等工作。他強調(diào)“面對這一大流行病，每個國家、每個伙伴和每個社區(qū)需攜手努力，確保結(jié)核病和COVID-19基本服務(wù)的可及?！备鶕?jù)WHO的指導(dǎo)，各國已采取包括加強感染控制等相關(guān)措施以減輕COVID-19對結(jié)核病基本服務(wù)的影響。目前已有包括21個結(jié)核病高負擔(dān)國家在內(nèi)的108個國家加大了數(shù)字化手段的運用，以提供遠程咨詢和支持。同時為了降低訪問醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的需求，許多國家正在鼓勵患者居家治療，并對患者進行遠程診療，確保為結(jié)核病患者提供有質(zhì)量保證的治療、關(guān)愛及不間斷的藥物供應(yīng)。

COVID-19對我國結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)、診療與管理工作亦帶來顯著影響[2]。一方面多數(shù)結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)成為COVID-19診療的主戰(zhàn)場，而減少或暫停接收肺結(jié)核患者，導(dǎo)致其不能及時就診而致發(fā)現(xiàn)延誤；同時，重點人群篩查措施暫停執(zhí)行，也導(dǎo)致主動篩查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核患者相應(yīng)減少。另一方面，由于遵守社區(qū)網(wǎng)格化封閉管理、交通管制等疫情防控措施，肺結(jié)核患者就診不便，亦導(dǎo)致其未能被及時發(fā)現(xiàn)。因此，2020年1-3月全國肺結(jié)核報告發(fā)病例數(shù)分別較2019年同期減少23.6%、38.5%和25.0%。

表1 SDG,終止結(jié)核病策略目標(biāo)和聯(lián)合國大會結(jié)核病防治問題高級別會議制定的全球結(jié)核病控制目標(biāo)的內(nèi)容及其實現(xiàn)進度 (以SDG實現(xiàn)期限2030年為終點)

2全球結(jié)核病疫情負擔(dān)現(xiàn)狀

2.1結(jié)核病發(fā)病情況 2019年，全球估算新發(fā)結(jié)核病患者996萬例，其中成年男性554萬例，成年女性322萬例；0～14歲兒童119萬例，較去年增長7萬例，其中男性和女性分別為62.4萬和57萬。新發(fā)結(jié)核病患者中合并人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者占8.2%，主要集中于非洲區(qū)域，其中南非占比最高。從WHO各大區(qū)域而言，估算新發(fā)病例主要來自東南亞區(qū)域(44%)、非洲區(qū)域(25%)和西太平洋區(qū)域(18%)。新發(fā)患者數(shù)居前8位的國家分別是印度(264萬)、印度尼西亞(84.5萬)、中國(83.3萬)、菲律賓(59.9萬)、巴基斯坦(57.0萬)、尼日利亞(44.0萬)、孟加拉國(36.1萬)和南非(36.0萬)，這些國家估算新發(fā)結(jié)核病患者總數(shù)占2019年全球估算發(fā)病總數(shù)的66.7%，其中居前三位的印度、印度尼西亞和中國估算新發(fā)結(jié)核病患者總數(shù)占全球估算發(fā)病總數(shù)近一半。

2019年全球估算結(jié)核病發(fā)病率為130/10萬。向WHO進行年報的198個國家/地區(qū)估算結(jié)核病發(fā)病率相差很大，其中54個國家估算結(jié)核病發(fā)病率低于10/10萬，多集中于WHO美洲區(qū)域和歐洲區(qū)域及東地中海區(qū)域和西太平洋區(qū)域個別國家，這些國家距消除結(jié)核病的目標(biāo)指日可待。而多數(shù)結(jié)核病高負擔(dān)國家估算結(jié)核病發(fā)病率在(150～400)/10萬，個別結(jié)核病高負擔(dān)國家包括中非、朝鮮、萊索托、菲律賓和南非均高于500/10萬。從發(fā)病率總體變化趨勢而言，無論是結(jié)核病發(fā)病的絕對數(shù)，還是發(fā)病率均在緩慢下降。2000-2019年，全球結(jié)核病發(fā)病率平均每年下降1.7%，2018-2019年下降2.3%，2015-2019年累計下降僅9%，距離終止結(jié)核病策略的里程碑目標(biāo)(即到2020年，結(jié)核病發(fā)病率需在2015年基礎(chǔ)上下降20%)還相差較遠。從WHO各區(qū)域而言，歐洲區(qū)域基本達到了2020年里程碑目標(biāo)，2015-2019年，該區(qū)域發(fā)病率累計下降了19%，其中俄羅斯最為突出，2010-2019年每年遞降5.7%；其次是非洲區(qū)域，2015-2019年發(fā)病率累計下降了16%，其中部分國家發(fā)病率年遞降4%～10%，該區(qū)域結(jié)核病患者往往合并HIV感染，能獲得持續(xù)性的發(fā)病率下降得益于非洲區(qū)域抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療覆蓋率的提升，該數(shù)值從2010年的24%不斷提高，至2015年達到51%，至2019年達到70%。然而，東地中海區(qū)域、東南亞區(qū)域和西太平洋區(qū)域2015-2019年下降速率非常緩慢，發(fā)病率年遞降分別為0.9%、2.3%和1.5%，累計下降分別為3.5%、8.7%和6.1%。更令人擔(dān)心的還是美洲區(qū)域，近年因巴西疫情的上升使得其在既往發(fā)病率連年保持下降趨勢下出現(xiàn)反轉(zhuǎn)上升。從國家層面而言，以下7個結(jié)核病高負擔(dān)國家已實現(xiàn)終止結(jié)核病策略關(guān)于發(fā)病率下降的2020年里程碑目標(biāo)，分別是柬埔寨、埃塞俄比亞、肯尼亞、納米比亞、俄羅斯、南非和坦桑尼亞。

2.2結(jié)核病死亡情況 2019年全球估算結(jié)核病死亡例數(shù)141萬，其中HIV陽性患者為20.8萬，HIV陰性患者為121萬。自2007年結(jié)核病持續(xù)位列全球十大死因之一，并為傳染病中的頭號殺手。全球結(jié)核病死亡病例主要分布于非洲區(qū)域和東南亞區(qū)域，這兩個區(qū)域死亡總數(shù)占全球因結(jié)核病死亡總數(shù)的85%，其中印度死亡例數(shù)最多，占全球因結(jié)核病死亡總數(shù)31%。近日WHO發(fā)布的《2019年全球衛(wèi)生估計報告》指出從2000-2019年，結(jié)核病死亡例數(shù)從第7位降至第13位，全球死亡例數(shù)因此減少了30%，結(jié)核病退出十大死因行列，但它仍位居非洲區(qū)域和東南亞區(qū)域十大死因之列。2019年，全球估算HIV陰性人群結(jié)核病病死率為16/10萬，然而該值在各國差別較大，多數(shù)高收入國家低于1/10萬，而非洲區(qū)域及位于亞洲區(qū)域的朝鮮和巴布亞新幾內(nèi)亞卻高于40/10萬。以性別與年齡分層來看，2019年HIV陰性患者中因結(jié)核病死亡的成年人中53%為男性(63.6萬)，31%為女性(37.2萬)，兒童占16%(19.2萬)。在HIV陽性患者中，因結(jié)核病死亡的47%為成年男性，36%為成年女性，兒童占17%。從總體變化趨勢而言，2000-2019年，全球HIV陰性人群的結(jié)核病死亡絕對數(shù)和病死率始終呈下降趨勢，死亡例數(shù)下降了31%，病死率下降了45%。在HIV陽性患者中，上述指標(biāo)下降更為明顯，2000-2019年，全球HIV陽性人群的結(jié)核病死亡例數(shù)下降了69%，病死率下降了76%。雖然取得了一定進展，但從全球來看，要實現(xiàn)終止結(jié)核病策略提出的2020年較2015年死亡例數(shù)下降35%的里程碑目標(biāo)還有較大差距。2015-2019年結(jié)核病死亡絕對數(shù)降幅僅為14%，還不到實現(xiàn)上述里程碑目標(biāo)的1/2。從WHO各區(qū)域而言，歐洲區(qū)域死亡例數(shù)下降最快，2015-2019年，該區(qū)域死亡例數(shù)累計下降了31%，距實現(xiàn)2020年里程碑目標(biāo)近在咫尺。其次是非洲區(qū)域，2015-2019年累計下降了19%。然而，美洲區(qū)域、東地中海區(qū)域、東南亞區(qū)域和西太平洋區(qū)域在同期死亡例數(shù)累計下降幅度分別為6.1%、11%、10%和17%，這些區(qū)域預(yù)期均難以實現(xiàn)2020年里程碑目標(biāo)。從國家層面而言，7個結(jié)核病高負擔(dān)國家已實現(xiàn)了上述里程碑目標(biāo)，分別是孟加拉國、肯尼亞、莫桑比克、緬甸、俄羅斯、塞拉利昂和坦桑尼亞。

2.3耐藥結(jié)核病負擔(dān)現(xiàn)狀 2019年，全球估算新發(fā)耐多藥結(jié)核病/利福平耐藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR-TB/RR-TB)患者約46.5萬例，其中MDR-TB患者約36.3萬例，占78%。MDR-TB/RR-TB在新發(fā)患者及復(fù)治患者占比分別為3.3%和18%。估算發(fā)病數(shù)居前三位的國家仍是印度(12.4萬)、中國(6.5萬)和俄羅斯(3.9萬)，占全球MDR-TB/RR-TB估算發(fā)病總數(shù)近一半。全球18.2萬例患者因MDR-TB/RR-TB死亡。全球估算異煙肼耐藥患者在新發(fā)患者和復(fù)治患者中占比分別為13.1%和17.4%，較2018年分別增長45%和50%。換算為絕對數(shù)，2019年估算新發(fā)異煙肼耐藥患者142萬，其中106萬患者異煙肼耐藥且不伴有利福平耐藥，即異煙肼耐藥患者估算發(fā)病率為11%，而在目前診斷流程優(yōu)先進行利福平耐藥檢測的情況下，該類型的患者易被漏診，進而難以獲得針對性的治療方案。

3 全球結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和治療現(xiàn)狀

3.1全球結(jié)核病發(fā)現(xiàn)情況 2019年全球新報告病例710萬例，較2009-2012年間維持在每年570～580萬例水平有大幅提高。全球結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)的增加與兩項全球性聯(lián)合行動密不可分。其一是WHO旗艦活動，即與遏制結(jié)核病伙伴關(guān)系和抗擊艾滋病、結(jié)核病和瘧疾全球基金共同發(fā)起的“Find.Treat.All.#EndTB”(即“發(fā)現(xiàn)、治療所有病例以終止結(jié)核病”)行動,目標(biāo)是在2018-2022年發(fā)現(xiàn)并治療4 000萬結(jié)核病患者。另一亦是由上述組織共同發(fā)起，在13個目標(biāo)國家中基于2016年患者登記情況開展戰(zhàn)略行動，在2017-2019年增加150萬例患者。聯(lián)合國大會結(jié)核病防治問題高級別會議政治宣言亦提出2018-2022年診斷并治療4 000萬結(jié)核病患者，然而，2018-2019年共診療患者1 410萬，僅完成既定目標(biāo)的35%。2020年COVID-19的流行對結(jié)核病患者的診斷和治療帶來了顯著影響。在印度、印度尼西亞和菲律賓這3個高負擔(dān)國家，與2019年同期相比，2020年1-6月結(jié)核病患者登記報告數(shù)量下降了25%～30%。

2019年，在710萬登記報告的患者中，58%為成人男性，34%為成人女性，其余8%為0～14歲兒童；84%為肺結(jié)核患者，約595萬例，其余16%為肺外結(jié)核患者。肺外結(jié)核患者比例從西太平洋區(qū)域的8%至東地中海區(qū)域的24%。在595萬肺結(jié)核患者中細菌學(xué)確診病例占57%,約為339萬，雖較2018年的55%略有上升，但該比例自2005年以來無顯著變化。2019年各國細菌學(xué)確診的肺結(jié)核患者所占比例差異較大，總體而言，高收入國家由于廣泛使用高敏感性的診斷方法該比例高，平均為84%，而低收入國家普遍較低，如菲律賓僅30%。提高病原學(xué)診斷陽性率方能更精準(zhǔn)施治，減少誤診、漏診及過治。細菌學(xué)確診的339萬肺結(jié)核病例中61%開展了利福平耐藥檢測，該比例較2018年的51%、2017年的41%和2012年的7%有顯著進步。其中，新發(fā)患者利福平耐藥檢測覆蓋率為59%，復(fù)治患者該比例為80%。

WHO推薦采用快速分子診斷方法以早期、精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者，并建議在國家結(jié)核病診斷流程中將其作為對所有疑似結(jié)核的患者進行篩查的首選方法，截止2019年末，TB高負擔(dān)、TB/HIV高負擔(dān)和MDR-TB高負擔(dān)共計48個國家中，85%已將上述建議政策化，還有7個國家包括柬埔寨、中國、緬甸、巴基斯坦、烏干達、馬拉維和越南有待加快步伐。

全球2019年登記報告MDR-TB/RR-TB患者206 030例，占估算MDR-TB/RR-TB發(fā)病總數(shù)46.5萬之44%，較2018年的18 883例增長了10%，部分MDR-TB高負擔(dān)國家在耐藥患者發(fā)現(xiàn)及納入治療方面有顯著改善，包括安哥拉、中國、印度、印度尼西亞、莫桑比克、尼日利亞、巴布亞新幾內(nèi)亞和菲律賓。全球80個國家共報告發(fā)現(xiàn)了12 350例XDR-TB患者。

3.2全球結(jié)核病治療覆蓋情況 全球結(jié)核病的治療覆蓋率平均為71%，巴西、中國、俄羅斯和泰國的治療覆蓋水平在30個結(jié)核病高負擔(dān)國家中表現(xiàn)優(yōu)異，均超過80%，但中非共和國和尼日利亞卻不足50%。2019年全球納入治療的MDR-TB/RR-TB患者 17 099例，較2018年的156 205例顯著增長，2018-2019年合計納入治療患者333 304例。盡管耐藥患者納入治療情況有所改善，但僅為聯(lián)合國大會結(jié)核病問題高級別會議承諾的2018-2022年發(fā)現(xiàn)并治療150萬耐藥患者這一五年目標(biāo)的22%。納入治療的177 099例患者占2019年估算的46.5萬MDR-TB/RR-TB患者的38%，即MDR/RR-TB患者治療覆蓋率為38%。該指標(biāo)在以下10個國家尚需進一步提升，包括中國、印度、印度尼西亞、剛果、緬甸、尼日利亞、巴基斯坦、菲律賓、俄羅斯和越南，其中中國該指標(biāo)僅為20.8%(13 525/65 000)。2019年全球納入治療的MDR-TB/RR-TB患者數(shù)占當(dāng)年登記報告的MDR-TB/RR-TB患者數(shù)的86%(177 099/206 030)，需要提及的是，2017年中國該比值僅為45%，2018年升至61%，當(dāng)前該指標(biāo)進一步升至74%(13 525/18 246)。

3.3全球結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸 全球登記報告的肺結(jié)核患者的治療成功率為85%。12個結(jié)核病高負擔(dān)國家的治療成功率超過90%，其中中國的治療成功率為94%；19個結(jié)核病高負擔(dān)國家報告了0～14歲兒童患者治療轉(zhuǎn)歸情況，與成年人一樣，兒童患者治療成功率平均為85%，但在WHO各區(qū)域差別較大，從西太平洋區(qū)域的80%至東地中海區(qū)域的94%。MDR-TB/RR-TB患者治療成功率為57%，治療成功率不足50%的國家有印度和印度尼西亞，均由于較高病死率和丟失率所致，其中印度分別為18%和19%，印度尼西亞分別為18%和26%。中國MDR-TB/RR-TB患者治療成功率近3年有較大提高，從41%提高至54%，但丟失率較高，與菲律賓同為30個MDR-TB高負擔(dān)國家中丟失率最高的兩個國家，分別為33%和29%；而無治療轉(zhuǎn)歸信息比例占比最高的兩個國家為索瑪利亞和津巴布韋，分別為15%和17%。XDR-TB患者患者的治療成功率為47%，病死率為24%，治療失敗率為11%，丟失或無治療轉(zhuǎn)歸為18%。其中印度和南非XDR-TB患者病死率較高分別達37%和26%。

WHO自2018年8月發(fā)布《MDR/RR-TB 治療重大變化的早期溝通》、12月發(fā)布《MDR/RR-TB 治療指南》、2019年3月發(fā)布《耐藥結(jié)核病整合版治療指南》，至2020年6月15日再次發(fā)布了最新“整合版結(jié)核病指南的第四模塊：耐藥結(jié)核病治療”，對耐藥結(jié)核病的治療、關(guān)懷和管理提出新的建議。從指南的更新方式看，WHO從既往不同技術(shù)領(lǐng)域單獨發(fā)布和更新的模式，趨向指南和政策建議的高度整合。從2020年3月發(fā)布“整合版結(jié)核病指南模塊一：結(jié)核病預(yù)防性治療”，6月發(fā)布“整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療”，到7月發(fā)布“整合版結(jié)核病指南模塊三：結(jié)核病快速診斷”，所有新發(fā)布的模塊都明確說明其作用是取代WHO之前發(fā)布的該技術(shù)領(lǐng)域的所有指南和建議。WHO指南的發(fā)布方式正在轉(zhuǎn)向“一部指南、多個模塊、高度集成、協(xié)調(diào)統(tǒng)一”。從指南更新的速度看，隨著耐藥結(jié)核病治療瓶頸問題及其在整個結(jié)核病控制中重要作用的凸顯，全球在耐藥結(jié)核病研究領(lǐng)域的投入增加，越來越多的基礎(chǔ)研究、臨床研究、實施性研究結(jié)果使得技術(shù)策略的變化日新月異，作為技術(shù)策略指導(dǎo)的WHO指南及時吸收和整合先進、成熟的研究成果，對于國家結(jié)核病規(guī)劃和廣大耐藥結(jié)核病患者都是巨大利好。

4 全球結(jié)核病領(lǐng)域研究和創(chuàng)新進展

診斷技術(shù)方面，產(chǎn)品及方法研發(fā)管線勢頭強勁，主要覆蓋結(jié)核病輔助診斷、結(jié)核潛伏感染診斷和耐藥結(jié)核病診斷三個領(lǐng)域。新產(chǎn)品、技術(shù)和方法包括數(shù)個基于Xpert的技術(shù)用以檢測異煙肼和二線藥物耐藥；微孔板法用以開展耐藥檢測;新一代的直接從痰標(biāo)本行靶位擴增片段的基因組測序進行耐藥檢測；新一代尿側(cè)流脂阿拉伯甘露聚糖(lateral flow lipoarabinomannan assay,LF-LAM)試驗用以對HIV陽性患者進行結(jié)核篩查。這些技術(shù)和方法均較目前上市的工具更為優(yōu)越，尤其體現(xiàn)在敏感性上。此外，結(jié)核潛伏感染檢測工具突破傳統(tǒng)結(jié)核菌素皮膚試驗，以新型重組抗原ESAT-6和CFP10為基礎(chǔ)研發(fā)了多個檢測工具，特異性上獲得顯著提升；新型γ-干擾素釋放試驗(γ-interferon gamma release assay,γIGRA)的研發(fā)管線也在不斷迭代以更為高效地診斷結(jié)核潛伏感染者?；谌斯ぶ悄艿挠嬎銠C輔助胸部影像學(xué)篩查在多國評估中。

抗結(jié)核新藥和治療新方案方面，13種藥物為新研發(fā)的化合物，包括BTZ-043、delpazolid、GSK-3036656、macozinone、OPC-167832、Q203、SQ109、SPR720、sutezolid、TBAJ-876、TBA-7371、TBI-166和TBI-223；另外3種新藥貝達喹啉、德拉馬尼和PA824均根據(jù)Ⅱb期數(shù)據(jù)獲得了美國FDA快速通道或有條件上市，其中 PA824基于在南非開展的臨床試驗Nix-TB的研究結(jié)果[3]，WHO將其納入2020版結(jié)核病指南中推薦在實施性研究條件下，將貝達喹啉、利奈唑胺和PA824三藥組合全口服6～9個月方案用于治療喹諾酮耐藥、既往未暴露于貝達喹啉和利奈唑胺或暴露時間少于 2 周的MDR-TB患者。含PA-824的全新方案在南非的研究中顯示出很高的治療成功率，不良反應(yīng)總體可控，且具有用藥少(僅3藥組合)、療程短(將MDR/XDR-TB治療療程從至少2年縮短到6～9個月)、全口服(不使用注射劑)、方便患者管理等優(yōu)點，是耐藥肺結(jié)核治療的重大突破，可為目前治療手段極為有限的XDR-TB以及不耐受或無應(yīng)答的MDR-TB患者帶來新的希望。在我國，PA-824尚未獲批上市，推進臨床研究的開展，力爭新藥早日用于我國患者是當(dāng)務(wù)之急。2017年起通過抗結(jié)核新藥引入和保護項目我國開始使用新藥貝達喹啉，至今已積累了1 500多例患者的臨床經(jīng)驗，早期有效性和安全性數(shù)據(jù)良好[4]。我國于2020年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院牽頭下在全國25家醫(yī)院啟動了含德拉馬尼耐藥結(jié)核病方案的安全性和有效性研究，目前已納入患者近200例，將獲得我國患者使用德拉馬尼的第一手臨床經(jīng)驗，并產(chǎn)出大量有價值的科研數(shù)據(jù)，為我國耐藥結(jié)核病治療指南的更新提供循證依據(jù)。宿主導(dǎo)向治療是抗結(jié)核治療范疇中較新的領(lǐng)域，主要是通過調(diào)控宿主對胞內(nèi)細菌的免疫通路，影響炎癥反應(yīng)，通過抑制炎癥反應(yīng)或加強宿主免疫而清除病原菌。該策略在治療耐藥結(jié)核病、縮短療程等方面具有極大潛在價值。沙利度胺類似物CC-11050、依維莫司和auronofin正在進行臨床試驗。

在研究的治療新方案中，有望迎來縮短藥物敏感肺結(jié)核療程曙光的臨床試驗S31/A5349[5]在2020年11月舉行的第51屆全球肺部健康大會上發(fā)布了其研究結(jié)果。S31/A5349是由結(jié)核病試驗聯(lián)盟與成人艾滋病臨床試驗組合作的多中心、開放、隨機對照的非劣效性Ⅲ期臨床試驗，由全球13個國家和34個臨床研究中心參與，試驗周期2016年1月-2020年12月。研究目的是驗證兩種針對藥物敏感肺結(jié)核的4個月短療程方案是否非劣于標(biāo)準(zhǔn)治療方案。方案一為利福噴丁(rifapentin，P)替代利福平(rifampicin，R)；方案二為P替代R同時莫西沙星(moxifloxacin,M)替代乙胺丁醇(ethambutol,E)。納入標(biāo)準(zhǔn)為≥12歲的青少年和成人；痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽性、新確診藥物敏感肺結(jié)核患者；可包括CD4計數(shù)≥100個/μL的HIV陽性人群等。隨機和治療分組為按1∶1∶1比例隨機分成3組，對照組為治療敏感結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)方案(2HRZE/4HR治療26周)，兩個試驗組分別為：P組(2PHZE/2PH治療17周)，P-M組(2PHZM/2PHM治療17周，其中P劑量為1 200 mg/d)。研究結(jié)果顯示，在有效性方面①P-M組療效不劣于對照組；②P組療效與對照組比較，未達到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)；③P組和P-M組較對照組痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)速度更快。在安全性方面，P組和P-M組較對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？偠灾?HPZM/2HPM方案的療效非劣于標(biāo)準(zhǔn)方案，且其安全性與標(biāo)準(zhǔn)方案相當(dāng)，而2HPZE/2HP方案療效與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，雖然安全性尚可，但未達到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。S31/A5349的試驗結(jié)果令人興奮，更短療程、更高效治療方案獲得高級別證據(jù)支持，預(yù)期該結(jié)果可能將帶來WHO關(guān)于藥物敏感性結(jié)核病治療方案推薦建議的更迭。

在疫苗領(lǐng)域，2020年11月在線舉行的第51屆全球肺部健康大會上，全球疫苗研發(fā)領(lǐng)域的權(quán)威、來自國際艾滋病疫苗倡議組織(International AIDS Vaccine Initiative，IAVI)、主持M72/AS01E(M72)疫苗研發(fā)的Dereck Tait教授分享了該疫苗研發(fā)進展[6]。當(dāng)前蓋茨醫(yī)療研究院已獲得授權(quán)為中低收入國家進一步推進該疫苗的研發(fā)，并計劃在2020年底前啟動在HIV/TB人群中證明該疫苗有效性和安全性的臨床研究。該疫苗生產(chǎn)工藝的研發(fā)也在同步進行，2～3年后可獲得足量疫苗用于Ⅲ期臨床試驗，同時為該疫苗獲批上市后大規(guī)模生產(chǎn)做好前期準(zhǔn)備。M72/AS01E疫苗預(yù)防潛伏感染進展為活動性結(jié)核病的Ⅲ期臨床試驗的準(zhǔn)備工作已拉開帷幕，需納入足量的IGRA陽性者并行長期隨訪，同時該疫苗在IGRA陰性者中開展預(yù)防潛伏感染進展的研究亦在籌備中。

正如開篇指出，在“結(jié)核病研發(fā)和創(chuàng)新”章節(jié)增加了關(guān)于新疫苗研發(fā)路線圖的內(nèi)容。該路線圖是由阿姆斯特丹全球健康與發(fā)展研究所聯(lián)合WHO，在歐洲和發(fā)展中國家臨床試驗伙伴關(guān)系的支持下發(fā)起，目的是為新型結(jié)核病疫苗研發(fā)勾勒全球路線，幫助全球疫苗研發(fā)方、利益攸關(guān)方建立可行的近、中、遠期研發(fā)里程碑，通過能預(yù)防結(jié)核感染或進展為結(jié)核病的安全、有效疫苗的研發(fā)和上市最終實現(xiàn)降低結(jié)核病傳播和死亡的終止結(jié)核病目標(biāo)與可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。該路線圖還為結(jié)核疫苗研發(fā)管線推進策略制定了具體的評價指標(biāo)，即不斷豐富管線內(nèi)在研疫苗的免疫機制研究；加快疫苗免疫評價指標(biāo)臨床研發(fā)；保障公共健康獲益；以及實現(xiàn)這些指標(biāo)所需的前提條件，即充足的經(jīng)費、開放的學(xué)術(shù)交流及利益攸關(guān)方的密切參與。