卓楠，周真寶，吳雅冰

作者單位：361000 福建省廈門市中醫(yī)院（卓楠、吳雅冰）

361003 福建省廈門市第一醫(yī)院（周真寶）

脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜退行性病變、創(chuàng)傷、腫瘤、中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性均可繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管，患者可出現(xiàn)中央暗點、視物變形、嚴重視力減低等臨床特征［1］。而脈絡(luò)膜新生血管的血管壁具有較高的通透性，極易出現(xiàn)出血及滲出，機化出現(xiàn)瘢痕，損傷視覺功能，嚴重者可導(dǎo)致失明。病理性近視引發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管的病理機制可能與釋放血管內(nèi)皮生長因子、前列腺素、損傷血-視網(wǎng)膜屏障等因素密切相關(guān)［2］。研究指出，本病進行雷珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合玻璃體腔注射療法，黃斑中心凹水腫減輕明顯，熒光素滲漏減輕明顯，提高視覺功能狀態(tài)［3］。本研究旨在探討貝伐單抗聯(lián)合雷珠單抗玻璃體注射治療病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廈門市中醫(yī)院2017 年4 月—2019 年8月收治的病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管患者92 例92 只眼，納入標準：（1）符合WHO 制定的病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的診斷標準［4］；（2）視物中心出現(xiàn)暗點、視物變形、視力減低；（3）經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描檢查、熒光血管造影檢查、眼底檢查等確診。排除標準：（1）弓形蟲抗體、結(jié)核桿菌試驗陽性；（2）其他眼底病變引發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管者；（3）嚴重重要臟器病變、糖尿??；（4）治療期玻璃體腔出血或眼底出血；（5）脈絡(luò)膜血管瘢痕化；息肉樣、腫瘤、外傷等。根據(jù)隨機對照法將所有患者分為對照組45 例，研究組47 例。對照組中男21 例，女24 例；年齡41～69 歲，平均（56.6±2.5）歲；最佳矯正視力0.02～0.39；視力（0.12±0.06）；CMV典型性20 例20 只眼，隱匿性25 例25 只眼，視物變形21 例。研究組中男20 例，女27 例；年齡41～69 歲，平均（56.7±2.4）歲；最佳矯正視力0.02～0.39；視力（0.13±0.05）；CMV典型性20 例20 只眼，隱匿性27 例27 只眼，視物變形21 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 治療前3 d 進行妥布霉素地塞米松滴眼清潔，1 滴/次，4 次/d，治療前60 min 予以3 次美多麗擴瞳，結(jié)膜囊進行常規(guī)表面麻醉消毒。開瞼器開眼瞼，患者眼球轉(zhuǎn)動使注射部位暴露，在角膜緣后4 mm 處呈90°角進針，將0.05 ml 貝伐珠單抗注射液〔商品名：安維??；生產(chǎn)企業(yè)：Switzerland Roche Pharma Ltd；批準文 號：S20 170035；規(guī) 格：100 mg（4 ml）/瓶〕、0.05 ml 雷珠單抗注射液（商品名：諾適得；生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Schweiz AG；批準文號：S20170003）緩慢推注，藥物注射完畢詢問患者是否出現(xiàn)光感、眼壓升高等情況。對照組進行光動力療法，檢測患者身高體質(zhì)量計算體表面積；擴瞳方法同研究組；5%葡萄糖溶液內(nèi)加入注射用維替泊芬注射液（商品名：維速達爾；生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Schweiz AG；批準文號：H20070262）6 mg/m2；肘靜脈輸注，3 ml/分，10 min 完成輸入。完成輸注15 min 后，應(yīng)用法國光太公司生產(chǎn)的689 nm 半導(dǎo)體激光器對全部病變部位進行83 s 照射，600 mW/cm2光照強度，50 J/cm2能量，689 nm 波長，鼻側(cè)緣光斑與視乳頭顳側(cè)相距超過200 um，結(jié)束治療后48 h 全身避光。治療后隨訪1 年。

1.3 觀察指標（1）比較2 組治療前、治療后3 個月、治療后6 個月、治療后1 年黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。（2）比較2組治療后熒光素滲漏面積。（3）比較2 組治療前、治療后3個月、治療后6 個月、治療后1 年最佳矯正視力。（4）比較2 組典型性脈絡(luò)新生血管、隱匿性脈絡(luò)新生血管提高視力。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度 治療前2 組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個月、6個月、1 年研究組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 熒光素滲漏面積 治療后研究組熒光素滲漏面積完全消失、大部分消失比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.548，P＜0.05）。見表2。

表2 2 組熒光素滲漏面積比較 ［例（%）］

2.3 最佳矯正視力 治療前2 組最佳矯正視力比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個月、6 個月、1 年研究組最佳矯正視力高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后最佳矯正視力比較（）

表3 2 組治療前后最佳矯正視力比較（）

2.4 脈絡(luò)新生血管提高視力情況 研究組典型性脈絡(luò)新生血管、隱匿性脈絡(luò)新生血管提高視力高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組脈絡(luò)新生血管提高視力情況比較（）

表4 2 組脈絡(luò)新生血管提高視力情況比較（）

3 討論

病理性近視出現(xiàn)眼軸進展性變長，患者屈光毒素超過-6D，眼底脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜色素上皮變薄弱，又稱變性近視，可同時出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜色素上皮萎縮，常見于女性群體［5］。繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管后病變部位位于中心凹周圍及下層，極易出現(xiàn)多次滲出、出血形成瘢痕，患者視物變形，喪失中心視力［6］。本病的病理機制尚待深入研究，目前可能與視網(wǎng)膜色素上皮代謝失衡、外層視網(wǎng)膜局部缺血等密切相關(guān)，細胞外基質(zhì)、細胞、多種細胞因子在其發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用，破壞血管內(nèi)皮生長因子、血管抑制因子平衡性［7］。脈絡(luò)膜新生血管中骨髓來源細胞在分化、黏附、趨化、動員中發(fā)揮重要作用［8］。病理性近視可出現(xiàn)對比敏感度功能異常、光覺、視野功能異常，近視力可正?；驕p低，遠視力較差；早期可出現(xiàn)眼底病變，同時出現(xiàn)進行性加重，眼軸延長明顯，屈光度與眼軸長度密切相關(guān)。繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管后早期無自覺癥狀，隨著病情的進展可出現(xiàn)視力永久性障礙、旁中心暗點、視物變形等臨床特征，母嬰有靶向治療、經(jīng)瞳孔溫熱治療、激光光凝、基因療法、抗血管內(nèi)皮生長因子制劑、光動力治療等多種治療方式，但大部分治療方式的復(fù)發(fā)性較高，主要可達到促使患者視力下降的進程延緩，臨床安全性也具有差異性［9］。

阿柏西普、康柏西普、貝伐單抗、雷珠單抗等藥物均是臨床抗血管細胞因子藥物，其中雷珠單抗的臨床效果最佳，雷珠單抗的pH 值為5.5，相對分子質(zhì)量為4.8×103，是血管細胞因子單克隆抗體亞型片段特異性重組體［10］，對血管細胞因子的亞型的親和力及特異性均較高，可與血管細胞因子165、121、110 相結(jié)合，對血管細胞因子和受體之間的作用進行中和效應(yīng)而發(fā)揮抑制功能。對血管滲漏進行阻斷，對脈絡(luò)膜新生血管進行抑制［11］。血管內(nèi)皮生長因子藥物進行玻璃體腔注射后無明顯的視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)。雷珠單抗的主要藥理機制為本藥與血管內(nèi)皮生長因子165、血管內(nèi)皮生長因子110、血管內(nèi)皮生長因子121 相結(jié)合，對血管滲漏進行阻斷，進而對脈絡(luò)膜新生血管的進展進行抑制。在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗可在60 min 內(nèi)對全層視網(wǎng)膜組織進行全部浸潤，且在玻璃體內(nèi)雷珠單抗的t1/2為3.3 d，雷珠單抗的濃度依賴性較明顯，對新生脈絡(luò)膜新生血管的RPE 細胞、huvec 細胞的遷移及增殖起到較強的阻斷作用，雷珠單抗具有低水平的血清濃度，清除迅速。而貝伐單抗是一種人類重組性IgG1 單克隆抗體，對機體的血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性進行抑制而發(fā)揮作用。玻璃體腔注射雷珠單抗與貝伐單抗的治療中需注意：全部研究對象在治療過程中需在圍術(shù)期予以妥布霉素地塞米松滴眼液清潔滴眼；手術(shù)操作需嚴格遵循無菌原則，在玻璃體內(nèi)完成注射藥物后指測眼壓是否正常，檢查是否出現(xiàn)光感等。玻璃體腔注射雷珠單抗及貝伐單抗的優(yōu)越性在于玻璃體腔注射療法不會對健康的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層造成損傷，而光動力治療法會在視網(wǎng)膜內(nèi)留下瘢痕，對患者恢復(fù)視力造成影響，且無法與脈絡(luò)膜新生毛細血管進行有效接觸。而光動力療法具有選擇損傷性，靜脈注射維速達爾光敏劑后，在新生血管等活躍增生組織內(nèi)達到集聚、滯留的效果，結(jié)合血管內(nèi)低密度脂蛋白，在非致熱性的特殊激光照射下出現(xiàn)光化學(xué)反應(yīng)，脈絡(luò)膜新生血管直接作用產(chǎn)生的大量自由基，對病變組織造成破壞，形成血栓，促使光照部位的新生血管出現(xiàn)萎縮性壞死、閉塞。光動力療法主要用于漿液性中心性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)黃斑變性等病變。

本研究結(jié)果顯示，治療后3 個月、6 個月、1 年研究組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度低于對照組，治療后研究組熒光素滲漏面積完全消失、大部分消失比例高于對照組，治療后3 個月、6 個月、1 年研究組最佳矯正視力高于對照組，研究組典型性脈絡(luò)新生血管、隱匿性脈絡(luò)新生血管提高視力高于對照組，與原銘貞等［9］研究結(jié)果一致，表明貝伐單抗聯(lián)合雷珠單抗玻璃體注射治療病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的臨床療效確切，黃斑中心凹水腫減輕明顯，熒光素滲漏減輕明顯，可提高視覺功能狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。