張雪，董曉平，管雅喆，任萌，郭冬利，賀宇彤

0 引言

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，2018年全球女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率分別為46.3/105和13.0/105，且均呈上升趨勢[1]。GLOBOCAN 2018年數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達(dá)國家（日本除外）發(fā)病率大于80.0/105，而在大多數(shù)發(fā)展中國家則低于40.0/105。雖然中國女性乳腺癌發(fā)病率（36.1/105）和死亡率（8.8/105）在世界范圍內(nèi)相對較低，但是均呈上升趨勢，年度變化百分比分別為3.9%和1.1%。由于人口基數(shù)大，中國女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)均居世界首位，分別占世界女性乳腺癌發(fā)病和死亡人數(shù)的17.6%和15.6%[2-3]。近年來，女性乳腺癌的發(fā)病率急劇上升，疾病負(fù)擔(dān)也日益增加，已成為全球重點(diǎn)公共衛(wèi)生問題。本綜述旨在探討世界范圍內(nèi)乳腺癌的流行病學(xué)、相關(guān)危險(xiǎn)因素等，以期了解乳腺癌的流行現(xiàn)狀，為乳腺癌的預(yù)防和早診早治提供幫助。

1 女性乳腺癌流行病學(xué)

1.1 全球女性乳腺癌發(fā)病及死亡概況

2000—2018年全球女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)急劇上升，從2000年的105萬上升至2018年的209萬，但是死亡人數(shù)有所降低，2000年全球女性乳腺癌死亡人數(shù)為37萬，2012年增至約52萬，2018年死亡人數(shù)減少至31萬，見圖1[1,4-7]。最新數(shù)據(jù)顯示，2018年全球新確診女性乳腺癌病例約209萬，世標(biāo)發(fā)病率為46.30/105，0～74歲累積風(fēng)險(xiǎn)為5.03%，是女性最常見的癌癥；死亡人數(shù)約63萬，世標(biāo)死亡率為13.00/105，0～74歲累積風(fēng)險(xiǎn)為1.41%，居女性惡性腫瘤死亡的首位[1]。

全球大部分國家，乳腺癌為女性癌癥標(biāo)化發(fā)病率第一的癌癥，僅有少數(shù)國家以宮頸癌或肝癌為女性最常見的癌癥。全球104個(gè)國家，乳腺癌為女性第一位惡性腫瘤死因，44個(gè)國家宮頸癌為第一死因，29個(gè)國家為肺癌，一些國家為胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌[2]。

1.2 不同地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病及死亡情況

乳腺癌絕大多數(shù)發(fā)生在女性，男性乳腺癌屬罕見的惡性腫瘤，約占所有乳腺癌的1%[8]。2018年，亞洲發(fā)病人數(shù)為91.1萬，占全球女性乳腺癌新發(fā)病例的43.6%，死亡人數(shù)為31萬，占全球女性乳腺癌死亡病例的49.6%，發(fā)病及死亡人數(shù)均居各大洲首位，并且亞洲國家的發(fā)病率一直呈上升趨勢，乳腺癌是亞洲癌癥死亡的第二大原因[2]。不同國家間女性乳腺癌發(fā)病及死亡情況也不同。據(jù)美國癌癥協(xié)會分析，2020年美國預(yù)計(jì)將發(fā)生180.66萬例新癌癥病例和60.65萬例癌癥死亡病例，其中女性乳腺癌新發(fā)病例約為27.65萬，女性死亡病例約為4.22萬[9]。澳大利亞最新數(shù)據(jù)顯示，2019年澳大利亞女性乳腺癌預(yù)估發(fā)病人數(shù)約為1.9萬，發(fā)病率為130.80/105，與2003年的113.74/105相比，發(fā)病率增加約15.0%；女性乳腺癌預(yù)計(jì)死亡人數(shù)約為3000，死亡率為18.80/105，與2003年的24.89/105相比，死亡率降低約24.47%[10]。2003年至今，美國、澳大利亞女性乳腺癌的發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)均持續(xù)上升，發(fā)病率也略有增長，但是死亡率有所下降[9-11]。與中國相比，雖然美國、澳大利亞的女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)高于中國，且三個(gè)國家的乳腺癌發(fā)病率均呈上升趨勢，但是美國和澳大利亞的女性乳腺癌死亡率略有下降，而中國的乳腺癌死亡率卻有上升趨勢，見圖2。

1.3 女性乳腺癌的種族分布特征

乳腺癌發(fā)病率和死亡率有明顯的種族差異。美國癌癥協(xié)會研究報(bào)告顯示，白人女性乳腺癌發(fā)病率最高（約130.8/105），其次是黑人女性（126.7/105），美洲印第安人/阿拉斯加土著人女性、西班牙及亞洲/太平洋島民女性發(fā)病率基本持平（均為94.0/105左右）。黑人女性乳腺癌死亡率最高，比白人女性死亡率高40%，比亞洲/太平洋島民女性患者的死亡率高一倍以上[20]。移民的亞裔美國女性比美國出生的亞裔女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。

1.4 乳腺癌分型及預(yù)后

乳腺癌是一種具有多種分子分型的異質(zhì)性疾病，主要分為管腔A、管腔B、HER2過表達(dá)和三陰性乳腺癌，各亞型預(yù)后不同[22]。其中三陰性乳腺癌（TNBC）被定義為雌激素受體（ER）陰性、孕激素受體（PR）陰性和缺乏人表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)，與管腔A、管腔B、HER2過表達(dá)等主要乳腺癌亞型相比，預(yù)后相對較差[23]。黑人三陰性乳腺癌的發(fā)病率比白人高一倍左右。在20歲及以上的女性中，白人女性HR+/HER2-乳腺癌的發(fā)病率最高，比黑人女性發(fā)病率高23%，比西班牙裔女性和美洲印第安人/阿拉斯加土著人女性的發(fā)病率高45%左右[20]。

圖1 2000—2018年全球女性主要癌癥發(fā)病率和死亡率構(gòu)成變化[1,4-7]Figure 1 Composition of incidence and mortality of major cancers in women in the world,2000-2018[1,4-7]

圖2 2003—2015年不同國家女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率變化趨勢[10-19]Figure 2 Incidence and mortality trends of female breast cancer in different countries,2003-2015[10-19]

相對于晚期癌癥而言，早期癌癥更容易治療，并且生存機(jī)會更高。2009—2015年美國Ⅰ期乳腺癌患者5年生存率為98%，Ⅱ期為92%，Ⅲ期為75%，而Ⅳ期僅為27%[20]。2009—2015年女性乳腺癌總體5年生存率為90%，其中白人5年生存率為91%，黑人僅為82%[9]。2005—2010年法國女性乳腺癌5年生存率為88%，10年生存率為78%，是西歐國家中生存率最高的國家之一[24]。2010—2014年中國女性乳腺癌的總體5年生存率僅為83.2%[25]。

第三輪全球癌癥生存分析結(jié)果顯示，2010—2014年確診為乳腺癌的女性患者5年生存率大于85%的國家和地區(qū)約有25個(gè)，其中，亞洲國家包括日本、以色列和韓國。中國2010—2014年乳腺癌5年生存率在亞洲處于中游位置，高于新加坡、泰國、印度等國家[25]。

2 乳腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1 人口學(xué)特征

年齡是已知的重要的危險(xiǎn)因素，乳腺癌發(fā)病率隨年齡增長而增加[8]。絕經(jīng)后婦女乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加約50%[26]?！癆BO”血型系統(tǒng)中，血型“A”的乳腺癌發(fā)生率最高（45.88%），血型“AB”的乳腺癌發(fā)生率最低（6.27%）；RH血型系統(tǒng)中，RH陽性血型的乳腺癌發(fā)生率高（88.31%），而RH陰性血型者乳腺癌發(fā)生率低（11.68%），乳腺癌篩查過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注血型“A”及RH陽性者，因?yàn)檫@些女性發(fā)生乳腺癌的可能性更大[27]。2004—2015年土耳其的一項(xiàng)全國性回顧研究顯示，乳腺癌的類型、分級、分期和激素狀態(tài)與ABO血型沒有顯著相關(guān)性；但RH陽性乳腺癌患者的小葉性乳腺癌發(fā)生率、腫瘤細(xì)胞雌激素受體（ER）過表達(dá)及轉(zhuǎn)移約是RH陰性患者患病風(fēng)險(xiǎn)的2倍[28]。

不同人群乳房腺體密度分布各有差異，但是大多數(shù)女性乳房密度為少量腺體型，乳房極度致密者患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高，患癌風(fēng)險(xiǎn)約為少量腺體型的兩倍，是乳房基本為脂肪者的三倍，多量腺體型患癌風(fēng)險(xiǎn)僅次于極度致密型。若所有乳房極度致密型的女性都轉(zhuǎn)變成少量腺體性乳房，則可能避免約40%的絕經(jīng)前乳腺癌和26%的絕經(jīng)后乳腺癌[26]。

2.2 飲食、藥物

水果、蔬菜、全谷物（如豆?jié){、豆制品等）和膳食纖維攝入量較高者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，而大量攝入紅肉、動物脂肪和精制碳水化合物與增加患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[29-30]。隨著飲食中總脂肪攝入量的增加，乳腺癌的發(fā)病率增加[31]。具有高熱量食物（包括紅色和（或）加工的肉類、高脂乳制品、土豆和糖果）的西方或類似西方的飲食模式會使乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加約14%，而大量攝入水果、蔬菜、魚類、全谷類食品和低脂乳制品等食物的健康飲食習(xí)慣可使乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低約18%[32]。最近研究表明，隨著發(fā)達(dá)國家向高熱量西方飲食發(fā)展，乳腺癌發(fā)病率正在上升[31]。飲食中較高的天然葉酸、維生素B、核黃素、維生素D和鈣水平則與降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[33]。

鄰苯二甲酸酯是一種普遍存在的，具有多種化學(xué)和毒理學(xué)特征的工業(yè)化學(xué)品，用于許多消費(fèi)品（如個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、食品容器、玩具、塑料制品和醫(yī)療器械等），不與其他成分共價(jià)結(jié)合，容易從產(chǎn)品中浸出，導(dǎo)致人體暴露[34-35]。研究表明，大多數(shù)鄰苯二甲酸酯暴露與乳腺癌發(fā)病率無關(guān)，但高劑量鄰苯二甲酸二丁酯接觸（≥10 000累計(jì)毫克）與雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)病率增加約兩倍相關(guān)[35]。雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，通常用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，也可通過影響腫瘤的凋亡、增殖和侵襲等發(fā)揮一定的抗腫瘤活性[36-37]。法國大量使用低劑量雙膦酸鹽來控制低骨密度，并建議將高劑量雙膦酸鹽作為輔助性乳腺癌治療的一部分，但是在一項(xiàng)評估雙膦酸鹽與乳腺癌發(fā)病率關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究中并沒有發(fā)現(xiàn)使用雙膦酸鹽與乳腺癌發(fā)病率降低有關(guān)[38]。

激素治療患者的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)比從未使用過的患者高[39]。雌激素與孕激素一起使用會增加非洲裔美國女性的ER+乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但與ER-乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，單獨(dú)使用雌激素與ER+或ER-乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)均無關(guān)[40]。中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH）胰島素和長效胰島素類似物甘精胰島素及Detemir（地特胰島素）均屬于基礎(chǔ)胰島素，通常用于治療1型糖尿病和晚期2型糖尿病患者，英國的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，與使用NPH胰島素相比，治療糖尿病時(shí)使用甘精胰島素與女性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，增加約1.5倍[41]。

2.3 生活方式因素

主動吸煙或被動吸煙均會增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，但是乳腺癌患者戒煙可降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]。飲酒者乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)比非飲酒者高約3倍[30,42]。經(jīng)常進(jìn)行體育鍛煉也可降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，活動強(qiáng)度較高者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低幅度較大[24,29]。晝夜節(jié)律紊亂會增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，早起是乳腺癌的保護(hù)因素，睡眠持續(xù)時(shí)間延長會增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但具體延長多久時(shí)間有待進(jìn)一步研究[43]。

初潮年齡越小，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)越大，初潮年齡低于12歲者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)是初潮年齡在12歲以上者的兩倍左右[42]。未產(chǎn)婦或首次生育年齡大于30歲者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加，而且首次分娩年齡大于30歲與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最大，是分娩年齡小于30歲者的6倍以上[26,42]。首次分娩的年齡越大，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)越高，首次分娩年齡大于29歲的女性是首次分娩年齡小于20歲的女性患癌風(fēng)險(xiǎn)的3.53倍[23-24]。雖然分娩會降低乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，但是與未產(chǎn)婦相比，經(jīng)產(chǎn)婦在生產(chǎn)后5年乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)會增加80%，生產(chǎn)24年后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)交叉，生產(chǎn)34年后患乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低約25%[44]。

母乳喂養(yǎng)對乳腺癌具有保護(hù)作用，但是有研究表明母乳喂養(yǎng)僅能降低ER-乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低ER+乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[23,45]。胎次和乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系存在爭議[44]。

2.4 家族史及遺傳因素

家族性乳腺癌病例占15%～20%，遺傳性病例占5%～10%，其中BRCA1和BRCA2種系的致病變異占遺傳性乳腺癌的30%以上。在對其他與乳腺癌易感基因具有相似特性的基因進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)，新的基因已經(jīng)成為乳腺癌易感基因，包括罕見的生殖系高滲透基因突變（如TP53和PTEN），以及相對更多見的中度滲透基因突變滲透基因（如CHEK2、ATM和PALB2）[46]。有研究表明BRCA1和BRCA2中的種系致病變異會增加患乳腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)，CHEK2、ATM、BARD1和RAD51D的變異會使乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加1～7倍，而MRE11A、RAD50、NBN、BRIP1、RAD51C、MLH1和NF1的變異與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)[47-48]。

一級親屬中有乳腺癌病史者與無家族史者相比，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。無乳腺癌家族史者對側(cè)乳腺癌10年累積絕對風(fēng)險(xiǎn)為4.3%，有乳腺癌家族史者對側(cè)乳腺癌的10年累積絕對風(fēng)險(xiǎn)為8.1%。若一級親屬在40歲以下被診斷為乳腺癌或雙側(cè)乳腺癌，患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，約為無家族史者的3倍或9倍[49]。另外，乳腺癌的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)與患病親屬的數(shù)量和疾病的發(fā)病年齡成正比。在65～74歲女性中，脂肪型乳房的女性與一級家庭史相關(guān)的患病風(fēng)險(xiǎn)最高，HR為1.67，而在≥75歲的女性中，乳房致密者與家族史相關(guān)的患病風(fēng)險(xiǎn)最高，HR為1.55[50]。

3 小結(jié)

隨著生活方式、生育方式和環(huán)境暴露等因素的變化以及人口老齡化、人口增長，疾病發(fā)病率在未來很長一段時(shí)間內(nèi)將會持續(xù)增加，疾病負(fù)擔(dān)也會逐漸增加。雖然每個(gè)國家在乳腺癌防治方面都面臨著巨大考驗(yàn)，但是不同國家所面臨的情況又有所不同。美國、澳大利亞等發(fā)達(dá)國家的女性乳腺癌發(fā)病率及死亡率雖然一直很高，且發(fā)病率呈上升趨勢，但這些國家在發(fā)病率不斷上升的情況下仍能降低乳腺癌死亡率，足以證明他們在乳腺癌防治方面所采取的措施成效顯著，值得我們深入研究學(xué)習(xí)。

乳腺癌的危險(xiǎn)因素大致可分為遺傳因素、環(huán)境因素以及行為生活方式因素等。年齡增大、初潮年齡小、未產(chǎn)婦或高齡產(chǎn)婦、乳房腺體密度致密、有乳腺癌家族史者、激素治療患者、有吸煙和（或）飲酒行為者、高水平鄰苯二甲酸脂暴露者以及高熱量食物攝入較多者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加，但是經(jīng)常進(jìn)行體育鍛煉、有母乳喂養(yǎng)、作息規(guī)律、攝入水果、蔬菜、全谷物及膳食纖維較多者可適當(dāng)降低患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。血型與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系缺乏足夠證據(jù)。

通過研究乳腺癌的流行病學(xué)趨勢，我們可以了解當(dāng)前乳腺癌的流行病學(xué)現(xiàn)狀。通過研究乳腺癌的危險(xiǎn)因素，可以盡量減少增加乳腺癌發(fā)病率的相關(guān)行為，提倡不吸煙、不飲酒、不熬夜、多吃蔬菜水果谷物并加強(qiáng)鍛煉，建議首次分娩年齡不要超過35歲、提倡母乳喂養(yǎng)等，以降低乳腺癌的發(fā)病率及死亡率，降低癌癥負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量。