朱海燕 ，戴敏，肖銘甲

0 引言

膽囊癌（gallbladder cancer,GBC）是膽道系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升趨勢[1]。由于其發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，中位生存時(shí)間少于1年，5年生存率僅為5%[2]。GBC的治療包括手術(shù)切除[3]、化療、放療和其他免疫治療。Ⅰ～Ⅱ期GBC手術(shù)治療效果相對較好[4]，Ⅳ期GBC以輔助治療為主[5]，但效果較差。針對Ⅲ期GBC患者的預(yù)后研究較少。據(jù)2016年第8版AJCC膽囊癌TNM分期[6]，N分為N0（無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）/N1（區(qū)域陽性淋巴結(jié)1～3枚）/N2（區(qū)域陽性淋巴結(jié)≥4枚），Ⅲ期腫瘤分ⅢA期（T3N0M0）和ⅢB期（T1～3N1M0）。我們利用SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)研究，發(fā)現(xiàn)ⅢB期GBC患者預(yù)后要優(yōu)于ⅢA期，這與通常腫瘤分期預(yù)后相反，且目前尚無此類報(bào)道，研究分析如下。

1 資料與方法

1.1 SEER數(shù)據(jù)及倫理學(xué)聲明

本研究得到南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。SEER數(shù)據(jù)庫發(fā)布的數(shù)據(jù)是公開共享，暫不需要知情同意書。

1.2 研究對象及臨床病例特征

使用2019年8月更新的SEER數(shù)據(jù)。下載并注冊SEER*Stat 8.3.6統(tǒng)計(jì)軟件[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：2010—2016年期間確診的膽囊癌，AJCC第8版Ⅲ期，膽囊癌作為第一個(gè)也是唯一的癌癥診斷。需排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者及資料嚴(yán)重不全者，排除非膽囊癌為主要死亡原因者，并采集患者的臨床特征，包括年齡、人種、性別、婚姻狀況、家庭人均收入、診斷年份、病理類型、腫瘤分級、AJCC第8版分期、手術(shù)方式、放療、化療、生存時(shí)間、隨訪時(shí)是否生存。

診斷時(shí)的年齡分兩組：＜70歲和≥70歲。病理組織學(xué)類型[8]分為：腺癌、非腺癌、未知。手術(shù)情況分為：未手術(shù)、膽囊切除術(shù)、膽囊癌根治術(shù)（淋巴結(jié)清掃＜6枚和淋巴結(jié)清掃≥6枚）[9]。查閱AJCC 第8版膽囊癌Ⅲ期可知，（1）簡單亞組分型為ⅢA期和ⅢB期；（2）具體亞組分型為T3N0M0（歸屬ⅢA）、T1～2N1M0（歸屬ⅢB）、T3N1M0（歸屬ⅢB）。

1.3 結(jié)果判定

總生存期定義為自診斷之日起到最后一次隨訪或任何原因死亡的日期。研究的截止日期由提交數(shù)據(jù)庫時(shí)預(yù)先確定；SEER最新數(shù)據(jù)庫包含截至膽囊癌患者2016年以前的完整死亡數(shù)據(jù)。因此，2016年12月31日被指定為研究的截止日期，以月作為計(jì)量單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法估算生存曲線，Log rank檢驗(yàn)比較不同組患者的生存曲線是否有差異。多因素生存分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

利用SEER數(shù)據(jù)庫，檢索出13 348名GBC患者臨床信息，并按照第8版AJCC膽囊癌分期對上述數(shù)據(jù)重新分期，執(zhí)行選入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終采集3 485名Ⅲ期GBC患者相關(guān)臨床資料，其中1 711例ⅢA期（T3N0M0）和1 774例ⅢB期（785例T1～2N1M0和989例T3N1M0）。ⅢB期膽囊癌患者中已婚（55.9%）、腫瘤大小≤3 cm（29.1%）、實(shí)施膽囊癌根治術(shù)（68%）、放療（27.1%）、化療（46.4%）均高于ⅢA期患者的同類數(shù)據(jù)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；ⅢB期患者年齡≥70歲（51.7%）、診斷年份為2010—2016年（49.4%）均低于ⅢA期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），而人種、性別、家庭人均收入、病理類型、腫瘤分級在ⅢA和ⅢB中比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。ⅢA期和ⅢB期膽囊癌患者臨床特征數(shù)據(jù)對比見表1。

2.2 AJCC第8版ⅢA和ⅢB對膽囊癌患者預(yù)后的影響

2.2.1 ⅢA期和ⅢB期膽囊癌患者生存比較 ⅢB期膽囊癌組1、3、5年生存率（49.70%、22.00%、15.50%)、中位生存期（12±0.52月）高于ⅢA期（36.41%、14.73%、9.75%、8±0.35月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=64.69,P＜0.01），ⅢA和ⅢB期生存曲線，見圖1。

圖1 ⅢA期和ⅢB期膽囊癌患者生存曲線Figure 1 Kaplan Meier survival curves of stage ⅢA and stage ⅢB gallbladder carcinoma patients

2.2.2 T3N0M0（ⅢA）、T1～2N1M0（ⅢB）、T3N1M0（ⅢB）期膽囊癌患者生存比較 T1～2N1M0（ⅢB）期膽囊癌患者1、3、5年生存率（65.52%、36.21%、26.57%）、中位生存期（21±1.31月）均高于T3N0M0（ⅢA）（36.41%、14.73%、9.75%，8±0.35月）和T3N1M0（ⅢB）（37.05%、10.80%、6.53%，8±0.44月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=190.35,P＜0.01），而T3N0M0（ⅢA）和T3N1M0（ⅢB）生存預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01），T3N0M0（ⅢA）、T1～2N1M0（ⅢB）、T3N1M0（ⅢB）期的生存曲線，見圖2。

表1 SEER數(shù)據(jù)庫中2004-2016年AJCC 8th ⅢA期和ⅢB期膽囊癌臨床特征對比 (n(%))Table 1 Comparison of clinical characteristics of AJCC 8th stage ⅢA and ⅢB gallbladder cancer patients in SEER database from 2004 to 2016 (n(%))

2.3 單因素分析

圖2 T3N0M0(ⅢA)、T1～2N1M0(ⅢB)、T3N1M0(ⅢB)期膽囊癌患者生存曲線Figure 2 Kaplan Meier survival curves of stage T3N0M0(ⅢA),T1-2N1M0(ⅢB) and T3N1M0(ⅢB)gallbladder cancer patients

對Ⅲ期GBC患者臨床特征及治療方式行生存預(yù)后相關(guān)單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者年齡、婚配狀況、診斷年份、腫瘤分級、腫瘤大小、手術(shù)方式、放療、化療、ⅢA/ⅢB分期是影響預(yù)后的相關(guān)因素（均P＜0.01），見表2。

2.4 多因素分析

將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量引入Cox模型行多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤分級、腫瘤大小、手術(shù)方式、放療、化療、AJCC第8版TNM具體亞組分型（T3N1M0；T1-2N1M0）、T分期是影響Ⅲ期GBC患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素（P＜0.01），而人種、婚配狀況、診斷年份、病理類型、ⅢA期和ⅢB期非獨(dú)立預(yù)后影響因素，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01），見表2。

3 討論

腫瘤侵犯的范圍和程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響膽囊癌患者預(yù)后的重要因素，第7版AJCC分期[10]中N根據(jù)轉(zhuǎn)移的部位分為N0、N1、N2，并將N2歸至Ⅳ期。第8版分期中，N采用區(qū)域淋巴結(jié)計(jì)數(shù)法[11]，分為N0（無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、N1（1～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和N2（≥4枚淋巴結(jié)）[12]，并要求淋巴結(jié)清掃≥6枚。我們對Ⅲ期亞組預(yù)后差異進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)T1-2N1M0預(yù)后最佳。

3.1 AJCC第8版Ⅲ期膽囊癌簡單亞組分型ⅢA和ⅢB

將Ⅲ期分為ⅢA（T3N0M0）和ⅢB（T1-3N1M0），ⅢB期的預(yù)后優(yōu)于ⅢA期，即Ⅲ期中存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后反而優(yōu)于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者，目前暫未有此類報(bào)道，探究其原因如下。

3.1.1 年齡、婚姻狀況和診斷年份 年齡≥70歲人群1年生存率34.7%低于年齡＜70歲者53.7%，且高齡為GBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與劉鵬等[13]研究結(jié)果相同。本研究中，ⅢA組中年齡≥70歲者占比59.6%高于ⅢB組51.7%，所以年齡差異是ⅢA預(yù)后差于ⅢB的可能原因之一。

表2 影響Ⅲ期GBC生存預(yù)后的單因素分析和多因素分析Table 2 Single factor analysis and multifactor analysis of prognosis of stage Ⅲ GBC patients

婚姻狀況是手術(shù)切除膽囊癌患者生存的重要預(yù)后因素。Bai等研究發(fā)現(xiàn)與其他群體相比，喪偶患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，已婚者死亡風(fēng)險(xiǎn)最低[14]。與本研究結(jié)果類似。ⅢA組中未婚、離異、喪偶的患者比例51.4%高于ⅢB組44.1%。2010—2016年診斷的GBC其1年生存率46.5%高于2004—2009年診斷的GBC 39.8%；ⅢA組中2010—2016年診斷的GBC占比為54.4%卻略高于ⅢB組中占比49.0%。

3.1.2 腫瘤分級和腫瘤大小 腫瘤3/4級GBC患者1年生存率38.6%顯著低于1/2級者56.4%，腫瘤大?。? cmGBC者1年生存率41.6%顯著低于≤3 cm者57.9%，且上述兩者均為GBC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在ⅢA、ⅢB中腫瘤分級差異不明顯，而ⅢB組中腫瘤大小≤3 cm占比29.1%高于ⅢA組22.6%。

3.1.3 手術(shù)和輔助放化療 47.8%Ⅲ期GBC實(shí)施了膽囊癌根治術(shù)，而淋巴結(jié)清掃≥6枚者占比僅為8.6%。王高卿等[15]研究觀察到膽囊癌患者的淋巴結(jié)清掃數(shù)目也僅為4.028枚，這低于AJCC第8版的推薦清掃數(shù)目（至少6枚）。不同手術(shù)方式對Ⅲ期膽囊癌預(yù)后影響較大，膽囊癌根治術(shù)（淋巴結(jié)清掃≥6枚）1年生存率為75.5%高于膽囊癌根治術(shù)（淋巴結(jié)清掃＜6枚）者58.8%、僅膽囊切除術(shù)者33.2%、未手術(shù)者16.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。不同手術(shù)方式、清掃范圍[16]也是Ⅲ期膽囊癌生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳晨等[17]認(rèn)為不論N0還是N1期均應(yīng)該行膽囊癌根治切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目應(yīng)≥6枚，能改善預(yù)后。耿智敏等[18]認(rèn)為更擴(kuò)大及更徹底的手術(shù)有助于改善Ⅲ期膽囊癌預(yù)后。本數(shù)據(jù)分析中，ⅢB期GBC中實(shí)施了膽囊癌根治術(shù)者占68%顯著高于ⅢA期28.1%，所以手術(shù)方式差異可能是ⅢB期預(yù)后佳于ⅢA期原因之一。

放療、化療是膽囊癌常用的輔助治療手段[19]。Ostwal等[20]研究35例ⅢA期和55例ⅢB期膽囊癌根治術(shù)后化療者預(yù)后，其3年生存率分別為67%和58.1%均高于術(shù)后不化療者。Verma等[21]發(fā)現(xiàn)在無法進(jìn)行根治性手術(shù)的膽囊癌患者中同步放化療者中位生存期12.9月長于僅僅化療者7.8月，且為影響預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素（P＜0.01）。任畢欣等[22]認(rèn)為膽囊癌術(shù)后放療能提高5年生存率，減少局部復(fù)發(fā)率。在本研究中，實(shí)施了放療、化療者1年生存率為73.7%、61.3%，顯著高于未參與放療者34.6%、未參與化療者31.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox多因素分析提示放療、化療均為影響GBC預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。ⅢB中放療、化療比例分別為27.1%、46.4%，顯著高于ⅢA中放療、化療比例15.4%、31.5%。ⅢB中參與放化療比例更高，可能是ⅢB預(yù)后佳于ⅢA的原因之一。

3.1.4 Cox多因素分析結(jié)果 相對于ⅢA 期（N0），ⅢB期（N1）并不能成為GBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.014,95%CI:0.935～1.101,P=0.734）。

3.2 AJCC第8版Ⅲ期具體亞組分型T3N0M0（ⅢA）、T1～2N1M0（ⅢB）和T3N1M0（ⅢB）

據(jù)第8 版AJCC膽囊癌分期，ⅢA 期即為T3N0M0，ⅢB 按T情況分為T 1～2 N 1 M 0、T3N1M0。據(jù)Kaplan-Meier生存曲線，可知T1～2N1M0期患者1年生存率高于T3N0M0期和T3N1M0期，且T3N0M0和T3N1M0生存預(yù)后無明顯差異。Cox多因素回歸分析，T3期的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于T1～2期。T3N1M0期的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于T3N0M0期；T1～2N1M0期的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于T3N0M0期，故T1～2N1M0是Ⅲ期中預(yù)后最佳的亞組分型。

楊發(fā)才等[23]分析了88例pT3期膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后情況，將pT3分為pT3a（腫瘤穿透漿膜，但未直接侵入肝臟或鄰近器官）和pT3b（腫瘤穿透漿膜，侵入肝臟或鄰近器官），發(fā)現(xiàn)pT3b預(yù)后差于pT3a。在同T3條件下，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是Ⅲ期GBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在單因素分析中發(fā)現(xiàn)1年生存率T1～2N1M0（ⅢB）＞T3N0M0（ⅢA）≈T3N1M0（ⅢB），在Cox多因素分析中發(fā)現(xiàn)Ⅲ期GBC死亡風(fēng)險(xiǎn)：T1～2N1M0（ⅢB）＜T3N0M0（ⅢA）＜T3N1M0（ⅢB）。此外年齡、腫瘤分級、手術(shù)方式、放療、化療均為Ⅲ期患者預(yù)后的獨(dú)立因素，部分結(jié)果與李皇保等[24]對2004—2014年SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果是一致的。本研究中發(fā)現(xiàn)ⅢA期患者根治性手術(shù)率、放化療率明顯低于ⅢB期患者，這也可能是ⅢA期預(yù)后差的重要原因之一。因此，根治性手術(shù)和積極的輔助治療對改善Ⅲ期膽囊癌患者的預(yù)后較有幫助。

本研究基于SEER數(shù)據(jù)，以評估Ⅲ期亞組與GBC預(yù)后的關(guān)系，也存在一些局限性。（1） ⅢB期的患者相對于ⅢA容易接受更徹底的手術(shù)和輔助治療，從而改善預(yù)后。（2）一些臨床數(shù)據(jù)處于未知或錯(cuò)報(bào)，對統(tǒng)計(jì)產(chǎn)生一定影響。（3）不同患者在不同地區(qū)接受的治療質(zhì)量并不相同。因此我們應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)，探索Ⅲ期膽囊癌的臨床特征和預(yù)后。