馮婷婷，陳眾眾，閆文錦，王玉秀，張峻，徐興祥，陳勇，楊俊俊，閔凌峰

0 引言

腫瘤大小是非小細胞肺癌的已知預(yù)后影響因素，通常是分期和治療的主要決定因素[1]。在第八版IASLC（International Association for the Study of Lung Cancer）肺癌分期系統(tǒng)中建議將1.0 cm作為Cut-off值來區(qū)分腫瘤風(fēng)險，即腫瘤最大徑每增加1.0 cm，患者的預(yù)后更差[2]。同時第八版TNM肺癌分類修訂中，也將較大的（＞7.0 cm）腫瘤從第七版的T3期升級至第八版的T4期[2]。這些變化均強調(diào)了腫瘤大小對于非小細胞肺癌的預(yù)后價值，然而對于腫瘤直徑＞7.0 cm的非小細胞肺癌未進一步區(qū)分風(fēng)險[3]，目前尚不明確腫瘤大小對于這部分患者在治療方式或預(yù)后上的影響。

腫瘤大小是決定不同非小細胞肺癌術(shù)式的重要因素。多項研究已證實：肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)、雙葉切除術(shù)、全肺切除術(shù)等不同術(shù)式不但影響術(shù)后并發(fā)癥，還對患者遠期生存具有重要影響[4]，而且腫瘤大小本身就是預(yù)測肺癌切除術(shù)圍手術(shù)期死亡率的獨立危險因素[5]。盡管腫瘤大小對非小細胞肺癌的預(yù)后意義已得到認可，但是有關(guān)進一步區(qū)分更大腫瘤（＞7.0 cm）死亡風(fēng)險的臨床研究很少。

因此，為了進一步區(qū)分腫瘤直徑＞7.0 cm非小細胞肺癌的死亡風(fēng)險，以及手術(shù)、非手術(shù)治療的臨床價值，我們基于SEER數(shù)據(jù)庫獲得大量臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，以期為腫瘤直徑＞7.0 cm的非小細胞肺癌患者臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究納入的非小細胞肺癌患者樣本均來源于SEER（Surveillance,Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)庫，SEER數(shù)據(jù)庫由美國國家癌癥研究所于1973年創(chuàng)立，覆蓋28%美國人口，收集了大量循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)[6]。

1.2 研究人群

通過SEER*Stat軟件提取數(shù)據(jù)庫2010—2015年間病理診斷為非小細胞肺癌患者數(shù)據(jù)。收集患者臨床資料包括：年齡、性別、種族、婚姻狀況、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)N分期、遠處轉(zhuǎn)移情況、治療方法、生存時間、生存狀態(tài)及死亡原因等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)ICD-O-3代碼，病理診斷明確為原發(fā)性非小細胞肺癌；（2）腫瘤直徑大于7.0 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）M分期為M1；（2）多源性腫瘤；（3）侵犯縱隔、膈肌、心臟、大血管、喉返神經(jīng)、隆突、氣管、椎體等特定器官；（4）同側(cè)不同肺葉內(nèi)孤立病灶；（5）年齡、性別、種族、分期、治療方法、預(yù)后等病例資料信息不完整；（6）30天內(nèi)死亡的病例。

經(jīng)篩選，本研究收集了符合標(biāo)準(zhǔn)的患者5 519例，并將患者按照瘤體直徑大小分為7.0 cm＜D＜8.0 cm組（即7.0～8.0 cm組；D:Diameter,直徑）、8.0 cm≤D＜9.0 cm組（即8.0～9.0 cm組）、9.0 cm≤D＜10.0 cm（即9.0～10.0 cm組）和D≥10.0 cm組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SPSS24.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用壽命表法計算生存率，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率比較采用Log rank法。對有統(tǒng)計學(xué)差異的因素分別進行單因素和多因素Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者的生存率

全部患者1、2、3年累計生存率分別為51.8%、33.0%、25.0%，患者生存曲線見圖 1。

圖1 腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of NSCLC patients with tumor diameter ＞7.0 cm

2.2 患者臨床病理資料分布特征

5 519例腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者的中位生存時間為12.5月。其中2 409例（43.7%）患者腫瘤大小為7.0～8.0 cm，其次為8.0～9.0 cm的患者1 408例（25.5%），9.0～10.0 cm的患者有891例（16.1%），≥10.0 cm的患者有811例（14.6%）。大多數(shù)患者為老年（65.8%）、男性（62.5%）、白種人（78.9%）、已婚（51.8%），病灶多出現(xiàn)在右肺（57.1%）及上葉（65.2%）。對于淋巴結(jié)N期，大多數(shù)患者被診斷為N2期（41.7%），其次是N0期（36.2%），N1期（12.7%），N3期（9.4%）。鱗癌（55.8%）是最常見的組織學(xué)類型，其次是腺癌（38.8%），再次為其他分化差和未分化的組織亞型（5.4%）。在治療選擇方面，7.0～8.0 cm的N0～N1期患者大多選擇手術(shù)治療方式（分別為54.0%和50.9%），N2～N3期患者多數(shù)選擇非手術(shù)治療方式（分別為73.2%和87.7%）。對于8.0～9.0 cm的N0～N1期患者選擇手術(shù)治療方式居多（分別為45.1%和55.7%），N2～N3期患者多選擇手術(shù)治療方式（分別為68.9%和86.5%）。對于9.0～10.0 cm的N0期患者選擇非手術(shù)及手術(shù)治療方式的比例相近，分別為42.4%和42.4%，N1期患者選擇手術(shù)及非手術(shù)治療方式的比例分別50.4%和38.6%，N2及N3患者多接受非手術(shù)治療方式（分別為66.2%和82.1%）。而對于D≥10.0 cm組的N0～N3分期患者選擇非手術(shù)治療方式居多，分別為40.6%、42.8%、60.5%和72.1%，見表 1。

2.3 影響腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者的單因素生存分析

通過Kaplan-Meier單因素生存分析顯示，患者性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)N分期及治療方面具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見圖2。而在年齡、種族、婚姻、腫瘤部位、腫瘤分葉、病理類型方面均未見明顯差異（P＞0.05）。

2.4 影響腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者的單因素及多因素Cox回歸分析

將上述Kaplan-Meier單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量納入Cox回歸模型分別進行單因素及多因素分析。相較于腫瘤7.0～8.0 cm患者，8.0～9.0 cm、9.0～10.0 cm及≥10.0 cm組患者死亡風(fēng)險明顯增加（P＜0.001）。N3期相較于N0期的死亡風(fēng)險增高。姑息治療相較于手術(shù)治療的死亡風(fēng)險明顯增高，約為5～6倍。結(jié)果顯示：腫瘤大?。≒＜0.001）、淋巴結(jié)分期（P＜0.001）、治療手段（P＜0.001）是影響腫瘤直徑＞7.0 cm非小細胞肺癌患者的預(yù)后獨立危險因素，見表2。同時結(jié)果也提示在臨床治療中，治療手段的選擇對于非小細胞肺癌患者預(yù)后具有重要意義。

表1 5519例腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者臨床特征表 (n(%))Table 1 Clinical characteristics of 5519 NSCLC patients with tumor diameter ＞7.0 cm (n(%))

圖2 性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)N分期和治療方式與腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者預(yù)后分析Figure 2 Prognosis of NSCLC patients with tumor diameter ＞7.0 cm by gender,tumor size,lymph node N stage and treatments

表2 腫瘤直徑大于7.0 cm非小細胞肺癌患者的預(yù)后影響因素分析Table 2 Prognostic influencing factors of NSCLC patients with tumor diameter ＞ 7.0 cm

2.5 分層單因素及多因素Cox回歸分析

Kaplan-Meier單因素生存分析結(jié)果顯示在治療手段（手術(shù)、非手術(shù)、姑息治療）方面，不論是7.0～8.0 cm的N0期患者，還是腫瘤直徑更大的N3期患者，治療手段對預(yù)后都具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），且是非小細胞肺癌患者的獨立預(yù)后危險因素。Cox回歸分析結(jié)果顯示，在N0及N1期患者中，7.0～8.0 cm、8.0～9.0 cm、9.0～10.0 cm和≥10.0 cm四組患者手術(shù)治療方式與非手術(shù)治療、姑息治療相比，手術(shù)治療在改善患者生存預(yù)后方面顯示出明顯的優(yōu)勢（P＜0.05）。而在N2期患者中，當(dāng)腫瘤直徑＜9.0 cm時，手術(shù)治療更有利于改善患者預(yù)后。而一旦腫瘤直徑≥9.0 cm時，手術(shù)與非手術(shù)治療方式相比，在預(yù)后方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在淋巴結(jié)N3期患者中仍出現(xiàn)同樣的結(jié)果，即手術(shù)與非手術(shù)組在預(yù)后方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。然而不管是淋巴結(jié)N0期或N3期，姑息性治療都不能提高患者總生存率。因此，不管是腫瘤直徑≥10.0 cm的患者，還是淋巴結(jié)分期為N3期的患者，應(yīng)該積極選擇手術(shù)或者非手術(shù)治療，而不是姑息治療，見表3。

3 討論

肺癌是全球腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因之一，NSCLC約占肺癌的80%[7]。對于局部晚期患者，預(yù)后具有異質(zhì)性。腫瘤大小是臨床分期和治療方式的重要影響因素。

本研究通過Cox單因素及多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、淋巴結(jié)N分期及治療是影響腫瘤直徑＞7.0 cm NSCLC的獨立預(yù)后危險因素。我們基于SEER數(shù)據(jù)庫納入的5 519例患者臨床數(shù)據(jù)，進一步分為7.0～8.0 cm、8.0～9.0 cm、9.0～10.0 cm和≥10.0 cm四組進行分層分析。結(jié)果顯示在四組患者中，淋巴結(jié)N0～N1患者接受手術(shù)治療比接受其他治療（非手術(shù)、姑息治療）具有較好的生存優(yōu)勢。對于T4N0M0和T4N1M0分期患者，手術(shù)仍然是最主要的治療手段。臨床中，手術(shù)前還需要充分評估患者腫瘤可切除性、患者對于手術(shù)的耐受性以及手術(shù)方式。對于高齡或者合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，選擇手術(shù)仍需要謹(jǐn)慎。手術(shù)在完全切除的基礎(chǔ)上盡可能保留殘存肺組織功能[8]，根據(jù)患者基本情況及詳盡術(shù)前評估，可行肺葉切除術(shù)、袖式切除術(shù)和全肺葉切除術(shù)[9]。Lucchi等在2007年對60期病理分期為T4N0～2M0非小細胞肺癌患者進行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于沒有縱隔淋巴結(jié)受累（N2）的患者，T4N0～1M0分期患者從手術(shù)治療中獲益更多，且預(yù)后既不受腫瘤亞型的影響，也不受輔助療法及新輔助化療的影響[10]。還有研究把98例ⅢA期NSCLC患者隨機分為同期放化療組和術(shù)后化療組，術(shù)后化療組術(shù)后3～4周開始紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，結(jié)果顯示同期放化療組1、2、3年的生存率分別為76.19%、45.24%和23.81%，而術(shù)后化療組分別為82.14%、51.79%和37.50%，術(shù)后化療組年生存率明顯優(yōu)于同期放化療組。與同期放化療相比,ⅢA期患者接受手術(shù)結(jié)合術(shù)后化療的治療方式可明顯延長患者生存期[11]，同樣也肯定了手術(shù)治療在ⅢA期NSCLC患者預(yù)后的臨床意義，因此ⅢA期患者手術(shù)后可行輔助性化療，而不建議術(shù)后放療。

表3 腫瘤大于7.0 cm非小細胞肺癌患者的分層Cox回歸分析Table 3 Stratified Cox regression analysis of NSCLC patients with tumor diameter ＞7.0 cm

臨床N2期非小細胞肺癌患者的治療模式一直存在爭議。臨床中認為只有少部分ⅢB期可行手術(shù)切除治療，特指T3N2期，且為直徑＜3 cm、單一的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而大部分T4N2期患者包括多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或發(fā)生對側(cè)肺門/縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，及部分器官轉(zhuǎn)移（如心臟、氣管、椎體等），臨床上定義為不可手術(shù)切除，或者不適合手術(shù)切除。Albain等在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)具有同側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T4期非小細胞肺癌患者接受手術(shù)切除治療后，預(yù)后不佳?；颊卟荒軓氖中g(shù)中獲益在很大程度上認為與肺切除術(shù)后并發(fā)癥的高死亡率有關(guān)，主要由ARDS和其他嚴(yán)重并發(fā)癥引起[12]。Gillaspie等研究發(fā)現(xiàn)巨塊型ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者，外科治療并不能使患者獲益[13]。而根治性同步放化療具有較好的遠期生存率[14]。Hofmann等研究發(fā)現(xiàn)，具有縱隔淋巴結(jié)受累的Ⅲ期非小細胞肺癌患者接受腫瘤切除術(shù)的患者與接受保守治療的患者相比，前者中位生存期明顯更好（39.8月vs.19.6月，P=0.014），在N2分期特定病例中應(yīng)推薦手術(shù)切除，可以使患者達到長期生存[15]。Collaud等對2000—2015年5 416例非小細胞肺癌患者進行回顧性分析，其中60例患者（1%）為臨床ⅢB期，其中32例T4N2非小細胞肺癌患者累及隆突或上腔靜脈（n=25,78%）、左心房（n=5,16%）或其他部位（n=2,6%），患者手術(shù)完全切除率為92%，3、5年生存率分別為51%和39%[4]。研究結(jié)果顯示患者在可耐受手術(shù)的情況下，手術(shù)可被視為多模式治療的一個重要組成部分。同時手術(shù)治療可以減輕患者腫瘤負荷，使鱗癌對放化療更敏感[16]。本研究中，腫瘤直徑7.0～9.0 cm的N2期患者接受手術(shù)與非手術(shù)在預(yù)后方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，接受非手術(shù)治療的死亡風(fēng)險明顯高于手術(shù)組（7.0～8.0 cm組：HR=2.684,95%CI:2.037～3.536,P＜0.001; 8.0～9.0 cm組：HR=1.510,95%CI:1.096～2.080,P＜0.05）。而腫瘤直徑≥9.0 cm的N2期Cox回歸分析結(jié)果顯示接受手術(shù)治療和非手術(shù)治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義（9.0～10.0 cm組：HR=1.533,95%CI:0.929～2.529,P=0.094；≥10.0 cm組：HR=1.737,95%CI:0.852～3.541,P=0.128）。上述結(jié)果可能是接受手術(shù)治療的患者并發(fā)癥更多，以及兩組患者臨床基線特征不同形成混雜因素干擾所致。在以往研究中，對于局部晚期以及晚期非小細胞肺癌，臨床中常常推薦同步放化療[8]或者檢測靶基因進行靶向治療或者行免疫治療，有關(guān)手術(shù)治療在臨床多模式綜合治療中價值的探討較少。因此，具有同側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2期）且腫瘤直徑＞7.0 cm非小細胞肺癌患者還需要多學(xué)科團隊進一步進行綜合評估。

對于腫瘤直徑＞7.0 cm N3期非小細胞肺癌患者接受手術(shù)與非手術(shù)在預(yù)后方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。有臨床研究證實Ⅲ-N3期患者接受根治性放化療后,生存獲益更多，因此放化療被認為是Ⅲ-N3期非小細胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[17]。最后，研究還發(fā)現(xiàn)姑息治療不能改善腫瘤直徑＞7.0 cm非小細胞肺癌患者預(yù)后，包括N0～N3期。

近年來，基于傳統(tǒng)治療，以程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡蛋白配體（PD-L1）為代表的免疫治療和以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為代表的靶向治療進一步改善了晚期NSCLC患者的治療反應(yīng)和生存預(yù)后[18]。然而SEER數(shù)據(jù)庫并沒有提供基因靶向治療和免疫治療方案，進而無法評估靶向治療和免疫治療效果，這些都可能對治療決策產(chǎn)生影響。有關(guān)PS評分、患者生活質(zhì)量等無法從SEER數(shù)據(jù)庫中獲得。因此，仍需要前瞻性、多學(xué)科、大樣本量的臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實手術(shù)治療的價值。