曾經(jīng)章，楊勤，謝汝佳，陸爽，趙雪珂，李璨

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)教研室, 貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科, 貴州 貴陽(yáng) 550004)

我國(guó)是原發(fā)性肝癌高發(fā)國(guó)家，據(jù)統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率及死亡率在我國(guó)分別位列第4位和第3位[1-2]。由于原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高、易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者早期癥狀不明顯，中晚期患者多合并肝功能損害，表現(xiàn)為乏力、納差、黃疸等癥狀，而癌性疼痛是肝癌患者最難以忍受的臨床癥狀之一，在惡性腫瘤晚期患者中疼痛發(fā)生率高達(dá) 60%～80%[3]。復(fù)方苦參注射液目前在臨床廣泛應(yīng)用于各類實(shí)體腫瘤早中期輔助治療，并常與手術(shù)、放化療、消融治療、靶向治療等多種抗腫瘤治療手段聯(lián)合，臨床觀察具有抗腫瘤療效，并能改善患者臨床癥狀。因此，本研究收集整理36例原發(fā)性肝癌合并肝功能損害及中、重度癌性疼痛的患者治療過(guò)程資料，分析對(duì)比應(yīng)用復(fù)方苦參注射液治療原發(fā)性肝癌肝功能損傷及癌性疼痛的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年8月—2018年12月住院的原發(fā)性肝癌合并肝功能損害及中、重度癌性疼痛的患者36例，39～66歲，臨床診斷符合2017年中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生及計(jì)生委員會(huì)頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字法將病例隨機(jī)均分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，其中實(shí)驗(yàn)組男10例、女8例，42～65歲、中位年齡56歲；對(duì)照組男9例、女9例，39～66歲、中位年齡54歲；入組患者均未進(jìn)行放療及化療，并存在肝功能損傷，患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為正常上限的4～20 ULN，總膽紅素(TBIL)為正常上限2～10 ULN，堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)為正常上限2～5 ULN，凝血酶原活動(dòng)度40%～60%；入組患者均存在不同程度的肝區(qū)癌性疼痛，按疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分[5]均>3分。2組原發(fā)性肝癌患者的年齡、性別比、治療前肝功能情況及病情比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組靜脈滴注還原型谷胱甘肽2.0 g/d(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司)、同時(shí)靜滴復(fù)方苦參注射液20 mL/d(山西振東制藥股份有限公司)；對(duì)照組僅靜脈點(diǎn)滴還原型谷胱甘肽2.0 g/d，兩組患者連續(xù)用藥14 d為1療程；兩組患者均服用曲馬多緩釋膠囊0.1 g/12 h(貴州益康制藥有限公司)鎮(zhèn)痛治療，其他對(duì)癥處理兩組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

采用全自動(dòng)生化分析儀每7 d測(cè)1次肝功能，包括ALT、AST、TBIL、ALB、ALP及GGT。采用VAS評(píng)分觀察兩組患者治療前后疼痛情況。疼痛VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)痛；1～3分為輕度疼痛，可忍受；4～6分為中度疼痛，疼痛影響睡眠；7～10分為劇烈疼痛，并且不能入睡。治療過(guò)程中記錄兩組患者服用曲馬多緩釋膠囊后常見(jiàn)不良反應(yīng)口干、嗜睡、頭痛和排尿困難等。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

1.4.1肝功能 2組患者均根據(jù)第7、14天時(shí)生化分析儀所測(cè)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值，與治療前肝功能進(jìn)行比較。

1.4.2疼痛緩解率 完全緩解(CR)：疼痛VAS評(píng)分減少到0分，完全無(wú)疼痛。大部分緩解(QR)：疼痛VAS評(píng)分減少>75%，疼痛較前明顯減輕，睡眠不受影響。部分緩解(PR)：疼痛VAS評(píng)分減少 50%～75%，疼痛較前明顯減輕，睡眠不受影響。輕度緩解(MR)：疼痛VAS評(píng)分減少0～50%，疼痛較給藥前減輕，但是仍明顯疼痛。無(wú)效(NR)：疼痛與給藥前比無(wú)減輕，疼痛VAS評(píng)分無(wú)減少?？傆行?CR率+QR率+PR率[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)

2組患者治療前肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL、ALB、ALP及GGT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療過(guò)程中兩組患者肝功能指標(biāo)較前均有好轉(zhuǎn)：ALT、AST、TBIL在第7、14天與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ALP在第14天與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而ALB治療前后無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組ALT、AST在第7、14天時(shí)與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較好轉(zhuǎn)明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組TBIL、ALP、GGT在第14 天時(shí)與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較減輕明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后的肝功能指標(biāo)

2.2 VAS評(píng)分及疼痛緩解率

實(shí)驗(yàn)組在治療前VAS評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)藥物治療后，兩組VAS評(píng)分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組VAS評(píng)分降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后VAS評(píng)分

2.3 疼痛緩解療效

2組治療兩周后，實(shí)驗(yàn)組治療癌性疼痛有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后療效評(píng)價(jià)[n(%)]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

實(shí)驗(yàn)組服用曲馬多緩釋膠囊后，共有5例發(fā)生不良反應(yīng)，其中口干1例、嗜睡1例、頭痛2例、排尿困難1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.78%；對(duì)照組有13例發(fā)生不良反應(yīng)，分別為口干2例、嗜睡6例、頭痛3例、排尿困難2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為72.22%。比較兩組服用曲馬多緩釋膠囊后不良反應(yīng)發(fā)生率，實(shí)驗(yàn)組嗜睡發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，口干、頭痛、排尿困難等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

原發(fā)性肝癌已證實(shí)是肝損傷、肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)的最常見(jiàn)的進(jìn)展形式及轉(zhuǎn)歸之一[7]。因此肝癌進(jìn)入中晚期，隨著病程的發(fā)展，往往出現(xiàn)肝功能異常及相關(guān)并發(fā)癥，而臨床上肝癌患者合并肝功能損傷病因常見(jiàn)為以下幾種。(1)原發(fā)疾病所致肝功能異常：常見(jiàn)為病毒性肝炎，為我國(guó)原發(fā)性肝癌主要發(fā)病原因，在我國(guó)多發(fā)為HBV、HCV感染，患者如未正規(guī)抗病毒治療，病毒直接損傷或介導(dǎo)機(jī)體免疫損傷，均可導(dǎo)致肝功能異常的發(fā)生；酒精性肝病(ALD)，在歐美國(guó)家，ALD是晚期肝病最常見(jiàn)的病因[8]，我國(guó)近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比至2003年已上升至24%[9]；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，隨著生活水平的提高，普通成人患病幾率升高，在歐美國(guó)家可達(dá)20%～33%，而在NAFLD患者中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發(fā)生率可達(dá)20%[10]。(2)肝癌細(xì)胞浸潤(rùn)：肝細(xì)胞癌進(jìn)入中后期，肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，逐漸取代正常肝細(xì)胞，肝臟失去正常形態(tài)及功能，導(dǎo)致肝功能失代償?shù)某霈F(xiàn)。(3)藥物、毒物、放射性治療因素：患者進(jìn)行抗腫瘤治療，接受放、化療治療，引起藥物性肝損傷、放射性肝損傷等。因此，原發(fā)性肝癌合并肝損傷往往是多種因素、多種病因的綜合表現(xiàn)，需針對(duì)病因進(jìn)行分析及采用不同治療方案。癌性疼痛是中晚期原發(fā)性肝癌患者常見(jiàn)及難以忍受的癥狀之一，由于原發(fā)性肝癌早期起病隱匿，部分患者初診就已出現(xiàn)了輕、中度的癌性疼痛。若得不到有效鎮(zhèn)痛治療，患者生活質(zhì)量極其低下。目前臨床上將強(qiáng)阿片類藥物作為治療中、重度癌痛的首選藥物，但由于該類藥物在長(zhǎng)期使用過(guò)程中易產(chǎn)生耐受性依賴性，且其常見(jiàn)不良反應(yīng)如口干、嗜睡、頭痛、排尿困難等，將隨著使用時(shí)間增加而增多，導(dǎo)致患者依從性降低，因此阿片類藥物臨床應(yīng)用有一定限制性。

本研究中使用的藥物還原型谷胱甘肽為較為經(jīng)典的解毒類保肝藥物，既往研究表明，其分子中含有巰基，可參與人體內(nèi)三羧酸循環(huán)，并參與糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。具有解毒、滅活激素等功能[11]。而復(fù)方苦參注射液的主要由白土苓和苦參兩種中藥合成，其化學(xué)成份顯示含有多種生物堿類、黃酮類、酚酸類、糖類等成份[12]，具有止血、緩解疼痛、增強(qiáng)人體免疫力、改善造血功能、抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移功效。既往研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液成份苦參生物堿類主要是通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用：(1)調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖；(2)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化與凋亡；(3)抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移；(4)減少腫瘤新生血管的生成；(5)調(diào)節(jié)肌體免疫力等。而有體外試驗(yàn)證實(shí)其能有效抑制包括Hep3B，SMMC-7221、HepG2等多種人肝癌細(xì)胞的增殖[13-15]。而近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液應(yīng)用于肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤輔助治療中有良好療效[16-22]，且安全性較高，已成為臨床常用的一種抗腫瘤治療輔助藥物。

在本研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)保肝經(jīng)治療后，兩組患者肝功能均較前有好轉(zhuǎn)，但聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液治療的實(shí)驗(yàn)組患者ALT、AST在7、14 d得到更明顯改善，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組TBIL、ALP及GGT在治療14 d時(shí)均較治療前有明顯下降，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。通過(guò)本研究觀察，復(fù)方苦參注射液可以明顯協(xié)同改善患者肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)，特別是谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清總膽紅素及堿性磷酸酶?？赡芘c該藥在止血、調(diào)節(jié)免疫、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等方面功效有關(guān)，這與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者研究結(jié)論相似[23-25]。而經(jīng)鎮(zhèn)痛治療后，兩組疼痛VAS評(píng)分均降低(P<0.05)，而實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合使用復(fù)方苦參素注射液，其疼痛VAS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，疼痛緩解總有效率實(shí)驗(yàn)組(83.32%)高于對(duì)照組(55.54%)(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，結(jié)合國(guó)內(nèi)既往研究[26-28]，可以認(rèn)為復(fù)方苦參注射液有協(xié)同鎮(zhèn)痛療效，并能降低曲馬多的不良反應(yīng)，可以更好地緩解患者疼痛，減輕患者的痛苦，從而對(duì)提高患者生活質(zhì)量及依從性有積極作用。

因此，通過(guò)本研究認(rèn)為，復(fù)方苦參注射液具有協(xié)同改善原發(fā)性肝癌肝功能損傷的功效，對(duì)癌性疼痛有一定鎮(zhèn)痛作用，能減少曲馬多不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值，為臨床治療原發(fā)性肝癌患者提供了更良好的治療方案。