香松林 壽志南 唐忠平

(貴陽市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾病(COPD，簡稱慢阻肺)是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。目前有研究[1]發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)升高的患者使用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)治療后可縮短住院時間。GOLD 2019指南提出EOS可作為指導(dǎo)ICS臨床應(yīng)用的生物學(xué)指標(biāo)[2]；本文以EOS2%為切點，通過前瞻性研究觀察不同EOS水平的COPD患者，使用吸入糖皮質(zhì)激素+長效β受體阻滯劑(ICS+LABA)與否對急性發(fā)作次數(shù)、住院次數(shù)、肺炎累患次數(shù)、一秒量(FEV1)、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%Pred)、改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會呼吸困難指數(shù)(mMRC)等臨床特征的影響，為此類患者的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究符合人體試驗倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲得本單位倫理委員會批準(zhǔn)。隨機選擇近1年在我院確診的男性穩(wěn)定期COPD患者142人，所有入組患者知情同意自愿參與本研究，患者均符合中華醫(yī)學(xué)會COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。入組患者均完善血常規(guī)及肺功能。血EOS≥2%的分為A、B組，血 EOS<2%的分為C、D組，A、C組使用含ICS+LBAB(布地奈德福莫特羅)的治療方案；B、D組使用不含ICS+LBAB的治療方案(噻托溴銨和/或氨茶堿和/或沙丁胺醇)。

1.2方法 采用德國JAEGER MasterScreen肺功能儀檢測吸入支氣管擴張劑后FEV1%Pred、FEV1/FVC、FEV1。收集受試者肘靜脈血2 mL，使用血細(xì)胞計數(shù)分析儀測定外周血細(xì)胞計數(shù)，記錄嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及百分比。

1.3觀察指標(biāo) 記錄入組時mMRC評分、FEV1%Pred、FEV1；隨訪1年，記錄1年內(nèi)急性加重次數(shù)、住院治療次數(shù)、肺炎累患次數(shù)及一年后FEV1%Pred、FEV1、mMRC評分。比較不同EOS水平患者使用不同治療方案后上述指標(biāo)的變化情況。

2 結(jié) 果

共招募142例COPD患者，經(jīng)過1年隨訪，共112例完成本項研究。所有研究對象均為男性，其基礎(chǔ)基線肺功能指標(biāo)FEV1/FVC、FEV1%Pred、FEV1分別為(50.65±10.40)%、(42.88±14.67)%、(1.09±0.44)L；其中GOLD 2級41例(36.6%)，GOLD 3級54例(48.2%)，GOLD4級17例(15.2%)；外周血EOS≥2%的患者占63.39%。

2.1四組患者各項指標(biāo)比較 A組45例，平均(67.93±9.02)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)平均(23.42±3.50)kg/m2；B組26例，平均(68.58±8.52)歲，BMI平均(23.65±2.84)kg/m2；C組22例，平均(69.27±7.57)歲，BMI平均(22.88±3.69)kg/m2；D組19例，平均(69.26±7.78)歲，BMI平均(24.00±3.38)kg/m2。四組間患者年齡、BMI比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。入組時mMRC評分、FEV1%Pred、FEV1各組間存在顯著性差異(P<0.05)。給予不同治療方案并隨訪1年后，各組間mMRC評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，各組間FEV1%Pred、FEV1比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 四組患者治療前后各項指標(biāo)比較

2.2不同EOS%使用不同治療方案FEV1下降情況比較 給予不同治療方案并隨訪1年后，A組FEV1下降量為(23.1±4.15)mL/年，B組FEV1下降量為(82.3±4.53)mL/年，C組FEV1下降量為(55.2±4.73)mL/年，D組FEV1下降量為(67.6±5.38)mL/年。EOS≥2%的COPD患者中，A組FEV1下降量明顯低于B組(P=0.002)；EOS<2%的COPD患者中C、D組FEV1下降值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.464)。

2.3四組年急性加重率、住院率、肺炎累患率比較 B組年急性加重率高于A、C、D組(P均<0.05)，余各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；年急性加重住院率B組較D組高(P<0.05)，余各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；年肺炎累患率各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組年急性加重率、住院率、肺炎累患率比較

3 討 論

研究[4]提示EOS升高組COPD患者再次住院率、病死率、住院天數(shù)較低。法國一個前瞻性研究[5]提示EOS高的COPD患者沒有高的急性加重頻率，規(guī)律使用ICS不能使高EOS患者急性加重下降。另一個前瞻性研究[6]認(rèn)為COPD患者血EOS水平高于0.34×109/L時，其急性加重風(fēng)險增加1.76倍。本研究以GOLD 2～3級COPD患者為主，觀察發(fā)現(xiàn)EOS≥2%的COPD患者，若未使用ICS+LBAB治療，其急性加重率較EOS<2%及EOS≥2%接受ICS+LBAB治療的COPD患者高。這與 K.Hasegawa等[7]研究報道相一致。H.Y.Park等研究[8]認(rèn)為高的血EOS聯(lián)合年齡、基礎(chǔ)肺功能，是COPD患者使用ICS+LBAB可改善FEV1的生物標(biāo)志物。研究[5]認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)≥2%的COPD患者使用ICS治療后其FEV1下降速度減慢。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，與不使用ICS+LABA的治療方案相比，使用ICS+LABA可減緩EOS≥2%的COPD患者FEV1下降，但在EOS<2%的患者中，是否使用ICS+LABA在對FEV1下降上的影響不明顯。這與既往報道也是一致的。有研究[9]報道，ICS會導(dǎo)致肺炎發(fā)生率增加、口腔念珠菌感染等問題。本研究在ICS會增加肺炎發(fā)生率方面，未觀察到各組間差異，這可能與隨訪時間長短及ICS使用劑量有關(guān)系。

雖然COPD首選治療方案為長效支氣管擴張藥物，其中LAMA優(yōu)于LABA。研究[10]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，噻托溴銨組FEV1的年均下降量明顯低于安慰劑組，進一步鞏固了LAMA在COPD治療中的地位。通過本研究也可以看出，對EOS≥2%的COPD患者，ICS+LABA治療獲益優(yōu)于LAMA等不含ICS的方案；對EOS<2%的患者，未見治療獲益差別。因此認(rèn)為，在給予COPD藥物治療的時候，應(yīng)結(jié)合患者EOS水平、既往急性發(fā)作情況、肺功能情況(GOLD分級)等多方面綜合考慮。本研究結(jié)果顯示，入組時各組間mMRC評分、FEV1%Pred、FEV1均存在顯著性差異(P<0.05)；給予不同治療方案并隨訪1年后，各組間mMRC評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，各組間FEV1%Pred、FEV1比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，對血EOS≥2%的COPD患者，使用含ICS+LABA方案治療可延緩FEV1下降，減少年急性加重率及住院率，未提示肺炎累患率增加；對EOS<2%的COPD患者，使用含或不含ICS+LABA的治療方案，在延緩FEV1下降、急性加重率、住院率方面無明顯差異。雖然各組患者治療前mMRC評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但治療1年后mMRC評分各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示我們對確診COPD患者來說，藥物干預(yù)在緩解患者自主呼吸困難程度方面起到一定作用。若可增加入組病例數(shù)，對入組病人進行GOLD分期、單藥治療對比入組，將更有利于臨床比較藥物治療獲益情況。