徐 璐 沈桂芳 薛傳優(yōu) 杲建波 李芳芳 縱 靜 錢(qián)文浩

血小板在止血和血栓形成中起重要作用。當(dāng)血小板被血管損傷激活時(shí)，會(huì)分泌多種物質(zhì)調(diào)節(jié)凝血、血栓形成、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[1]。血小板計(jì)數(shù)(PLT)在不同地理區(qū)域和種族人群中有很大的個(gè)體差異，年齡、性別、遺傳因素和飲食習(xí)慣也可能影響血小板計(jì)數(shù)[2]。已知血小板計(jì)數(shù)反映了釋放細(xì)胞因子和促進(jìn)血栓形成的整體活性[3]。外周平均血小板體積(MPV)升高被認(rèn)為是體內(nèi)血小板活性增加的標(biāo)志，在生理性巨核細(xì)胞生成的穩(wěn)態(tài)條件下，MPV與PLT呈負(fù)相關(guān)，以保持血小板質(zhì)量(PM=PLT×MPV)恒定[4,5]。某項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，基線水平血小板計(jì)數(shù)高的受試者中，心肌梗死、腦卒中、心血管死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]。

腹型肥胖與血小板計(jì)數(shù)增加顯著相關(guān)[7]，肥胖患者PLT增加的可能機(jī)制為：(1)血小板計(jì)數(shù)和中心性肥胖之間的這種聯(lián)系可能是由慢性炎癥介導(dǎo)[8]。(2)較高脂肪量相關(guān)的瘦素水平升高已被證明會(huì)影響血小板的活化和聚集[9]。(3)肥胖會(huì)影響胰島素信號(hào)和蛋白質(zhì)合成并伴隨胰島素抵抗，胰島素抵抗與血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，并影響血小板功能[10]。

本研究主要探討在非糖尿病超重人群中，檢驗(yàn)糖化血紅蛋白(HbA1c)是否與PLT、MPV、PM及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，而不依賴(lài)于典型的心血管危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、肥胖以及代謝綜合征(血壓、血脂)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)。

資料與方法

1.研究對(duì)象：納入2019年1～12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心行健康體檢的研究對(duì)象6094例。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①BMI>25；②年齡18～75歲;③未遵循嚴(yán)格的飲食或進(jìn)行高水平的體力活動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①涉及內(nèi)分泌疾病(糖尿病、甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體功能減退等)、惡性腫瘤、惡性高血壓、慢性炎性疾病、腎衰竭和肝衰竭、心絞痛、心力衰竭、遺傳性心臟病、自身免疫性疾病和血液疾病(遺傳性血小板增多、血小板減少癥等)；②服用抗血小板藥物、降糖藥物、降壓藥物。

研究人群均進(jìn)行病史采集：年齡(歲)，性別，其他人口學(xué)特征，既往病史、家族史、服用藥物史,基本體格檢查、實(shí)驗(yàn)室和頸動(dòng)脈彩超檢查。最終納入符合條件人群4393人。

2.臨床和實(shí)驗(yàn)室測(cè)量:靜息至少10min后，測(cè)量受試者坐位右臂的收縮壓和舒張壓。25kg/m2

3.頸動(dòng)脈彩超：納入人群均于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心彩超室行頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查，測(cè)量雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度。按照頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度和美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)共識(shí)的建議進(jìn)行CIMT測(cè)量和斑塊評(píng)估。斑塊被定義為局部或廣泛的病變。CIMT≥0.9mm或存在斑塊定義為亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。

結(jié) 果

1.基本情況：研究人群的一般臨床特征、代謝和心血管參數(shù)，詳見(jiàn)表1。

表1 研究人群基本情況

2.各參數(shù)的單因素和多因素回歸分析：HbA1c與血小板計(jì)數(shù)呈獨(dú)立正相關(guān)，詳見(jiàn)表2。根據(jù)多因素線性回歸模型方程，預(yù)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。其中年齡、LDL-C取樣本平均值，詳見(jiàn)圖1。HbA1c與MPV無(wú)明顯相關(guān)性，詳見(jiàn)表3。HbA1c與PM呈獨(dú)立正相關(guān)，詳見(jiàn)表4。HbA1c升高，亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增高，詳見(jiàn)表5。

表2 血小板計(jì)數(shù)與各參數(shù)的單因素和多因素回歸分析

圖1 血小板計(jì)數(shù)的預(yù)測(cè)值

討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在無(wú)心血管病史的非糖尿病超重和肥胖人群，HbA1c與PLT、PM及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化呈獨(dú)立正相關(guān)。

本研究探討了HbA1c與MPV、PLT、它們的乘積(PM)的關(guān)系。在正常情況下PM維持恒定，血小板體積和計(jì)數(shù)呈反比[12]。多因素回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HbA1c與PLT和PM呈獨(dú)立正相關(guān)，與MPV無(wú)明顯相關(guān)性，表明HbA1c升高引起的PM增加，主要是由血小板計(jì)數(shù)增多導(dǎo)致的。表明該人群早期糖代謝異常，骨髓中巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板總量增加。

表3 MPV與各參數(shù)的單因素和多因素回歸分析

表4 PM與各參數(shù)的單因素和多因素回歸分析

表5 危險(xiǎn)因素與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的Logistic回歸分析

Δ1mmHg=0.133kPa

既往研究發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)升高的患者在接受普拉格雷/替格瑞洛治療時(shí)，血小板聚集性增高，殘余血小板反應(yīng)性也更高[13，14]。此外，大規(guī)模隊(duì)列研究表明，血小板計(jì)數(shù)升高與更高的病死率和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可能成為心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)志物[6，15]。由于血小板既是炎癥的標(biāo)志，也是血管修復(fù)活動(dòng)和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，本研究結(jié)果似乎表明，早期糖代謝的改變是導(dǎo)致較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)的原因[1]。

Ciccone等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在明顯健康的超重和肥胖人群中，即使是90mg/dl的血糖閾值也會(huì)有早期動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn),HbA1c是糖尿病患者和非糖尿病患者全因死亡和心血管死亡的危險(xiǎn)因素[17]。本研究Logistic回歸分析結(jié)果證實(shí)了經(jīng)典的心血管危險(xiǎn)因素，例如男性、年齡、血壓、血脂、糖代謝、UA在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的作用，即使HbA1c在正常參考值范圍內(nèi)。

本研究證實(shí)了血小板計(jì)數(shù)與年齡呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，女性血小板計(jì)數(shù)多于男性[2，18]。另外，LDL-C與PLT呈獨(dú)立正相關(guān)，這與De Pergola等[19]研究結(jié)果不同,該研究未發(fā)現(xiàn)非糖尿病健康人群中血小板計(jì)數(shù)與血脂之間明顯關(guān)系。Chan等[20]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的LDL-C增強(qiáng)了血小板的激活，高水平的LDL-C和低水平的HDL-C血小板CD62P和PAC-1的表達(dá)增加，且經(jīng)過(guò)阿托伐他汀治療后，表達(dá)較前下降。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于，研究人群為既往無(wú)心腦血管病史的健康體檢人群，且未服用抗血小板及降糖藥，排除了藥物對(duì)血小板及HbA1c的影響。但本研究仍存在一定的不足：(1)本研究人群明顯男性居多，與肥胖流行病學(xué)不相符，可能存在選擇偏倚，影響結(jié)論。(2)沒(méi)有進(jìn)一步測(cè)量血小板活化指標(biāo)如P-selectin、GPⅡb/Ⅲa，未能進(jìn)一步檢驗(yàn)HbA1c與血小板活化的關(guān)系。(3)觀察性設(shè)計(jì)得到的HbA1c與PLT、PM及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系，并不能證明任何因果關(guān)系。

綜上所述，在超重和肥胖非糖尿病人群，正常范圍內(nèi)HbA1c與血小板計(jì)數(shù)、PM及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化呈獨(dú)立正相關(guān)。表明這類(lèi)人群早期的糖代謝異常，增加了心血管病風(fēng)險(xiǎn)。