王碧晴 林 泉 李丹丹 鞠春曉 劉 璐 梅 俊 徐鳳芹

隨著我國(guó)老年人口數(shù)目的增長(zhǎng)，人口老齡化、高齡化特征日益凸顯，截至2015年，我國(guó)65歲以上人口數(shù)達(dá)到14434萬(wàn)人，據(jù)估計(jì)2050年世界老齡人口將達(dá)到20.2億[1]。高血壓作為老年群體常見(jiàn)的慢性病之一，在高齡老年人中的發(fā)生率接近90%，但有效控制率僅為18.2%[2]。其中，單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension，ISH)是老年高血壓的最常見(jiàn)類型，占我國(guó)老年高血壓患者總?cè)藬?shù)的56.96%[3]。

單純收縮期高血壓的患者主要表現(xiàn)為收縮壓升高、舒張壓降低、脈壓差增大，藥物治療可以降低患者總病死率，減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率[4，5]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)，可改善血管內(nèi)皮功能，抗動(dòng)脈硬化，降低心腦不良事件風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)較少，尤其推薦用于老年單純收縮期高血壓[6,7]。此外結(jié)合老年單純收縮期高血壓特點(diǎn)，藥物治療應(yīng)以控制收縮壓，避免舒張壓過(guò)度降低為主，過(guò)度降低舒張壓將增加衰弱老年人心血管病死率[8]。

多項(xiàng)研究表明，對(duì)于單藥降壓效果不佳的患者，單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate，ISMN)聯(lián)合二氫吡啶類CCB治療療效可能優(yōu)于二氫吡啶類CCB單藥治療[9～17]。單硝酸異山梨酯可有效降低收縮壓，對(duì)舒張壓影響較小，可逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重ISH老年人的脈沖波變化，使脈搏反射波增強(qiáng)指數(shù)減少40%以上，可能適用于老年ISH的輔助降壓治療[18，19]。但目前尚缺乏基于臨床研究的綜合評(píng)價(jià)，以合并比較療效指標(biāo)并提供循證證據(jù)分析。因此本研究將采取Meta分析方法，評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥與單藥治療對(duì)老年單純收縮期高血壓的治療前后血壓變化及不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，以期為臨床的聯(lián)合用藥提供參考。

資料與方法

1.文獻(xiàn)篩選：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；研究對(duì)象年齡≥60歲，并符合單純收縮期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；干預(yù)措施為單硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯緩釋劑(劑型和生產(chǎn)廠家不限)聯(lián)合二氫吡啶類CCB，對(duì)照措施為二氫吡啶類CCB。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；研究對(duì)象為其他類型高血壓患者，或合并有其他心腦血管病、惡性腫瘤等重大疾病的研究；干預(yù)措施為其他類型的硝酸酯類藥物，或合并其他降壓藥物的研究；研究設(shè)計(jì)及結(jié)局指標(biāo)報(bào)告不完善或無(wú)法獲取全文的研究。

2.文獻(xiàn)檢索：經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“單純收縮期高血壓”未收錄為主題詞，為提高文獻(xiàn)查全率，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“單純收縮期高血壓”、“收縮性高血壓”等相關(guān)自由詞，聯(lián)合“單硝酸異山梨酯”、“單硝酸異山梨醇酯”、“依姆多”等，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普(VIP)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“isolated systolic hypertension”、“ISH”等，聯(lián)合“isosorbide mononitrate”、“IMDUR”、“isosorb*”等檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、Clinical trials、ICTRP數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索語(yǔ)言限定為中文和英文，檢索時(shí)間為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年7月。以上數(shù)據(jù)庫(kù)檢索范圍已包括學(xué)位論文、會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)的檢索。結(jié)合手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，兩名研究員依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，其中有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)經(jīng)兩人共同評(píng)估判定是否納入。

3.數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Excel軟件設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表格，提取納入文獻(xiàn)的基線特征、結(jié)局指標(biāo)、及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果；納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用“Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具”，數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由兩名研究員獨(dú)立提取及評(píng)價(jià)，提取后針對(duì)有差異的結(jié)果由兩人共同協(xié)商判定，必要時(shí)由第三人明確最終結(jié)果。

4.數(shù)據(jù)分析：納入文獻(xiàn)采用Revman5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，I2檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性大小，并根據(jù)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型(P>0.1，I2≤50%)或隨機(jī)效應(yīng)模型(P≤0.1，I2>50%)進(jìn)行Meta分析，連續(xù)型變量選擇加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，MD)為效應(yīng)量，二分類變量選擇比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)量，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性形成原因，通過(guò)敏感度分析評(píng)估Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定。若納入研究的數(shù)量≥10篇，將通過(guò)漏斗圖的形式評(píng)估發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：共檢索574篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選納入標(biāo)準(zhǔn)9篇文獻(xiàn)，包含9項(xiàng)研究。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入文獻(xiàn)的基線特征：納入的文獻(xiàn)的發(fā)表年限為2004～2014年，研究對(duì)象共計(jì)726例，納入研究的兩組間基線可比(P>0.05)，基本信息詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基線特征

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：所有納入文獻(xiàn)均提到采用“隨機(jī)”方法，1篇文獻(xiàn)明確方法“隨機(jī)數(shù)字表”法，9篇研究均未明確分配隱藏方法及盲法，5篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)完整性為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，8篇文獻(xiàn)選擇性報(bào)道為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖采用Revman5.3軟件制作，如圖2所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

4.Meta分析結(jié)果：(1)收縮壓變化：9篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組干預(yù)前后的收縮壓變化，具有輕度異質(zhì)性(P=0.07，I2=45%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì),聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效降低收縮壓(P=0.000，MD=-9.09，95%CI:-11.09～-7.10,圖3)。(2)舒張壓變化：9篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組干預(yù)前后的舒張壓變化，具有高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì),聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效減小舒張壓下降(P=0.000，MD=11.53，95%CI: 9.16～13.90,圖4)。(3)脈壓差變化：9篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組干預(yù)前后的脈壓差變化，具有高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì),聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效縮小脈壓差(P=0.000，MD=-17.24，95%CI:-20.31～-14.18,圖5)。(4)不良反應(yīng)：7篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組干預(yù)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)，具體不良反應(yīng)包括踝部輕度水腫、心率加快、頭部脹痛等，治療組和對(duì)照組均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)，采用比值比(OR)對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，研究具有同質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，聯(lián)合ISMN較單用CCB兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12，OR=1.42，95%CI: 0.92～2.20，圖6)。

圖3 收縮壓變化

圖4 舒張壓變化

圖5 脈壓差變化

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率

5.敏感度分析：敏感度分析的方式包括改變效應(yīng)類型和效應(yīng)量，以及依次排除單一研究，重復(fù)Meta分析比較原效應(yīng)量與合并效應(yīng)量的結(jié)果。敏感度分析顯示3組隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析(收縮壓、舒張壓、脈壓差)的結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較高。

6.發(fā)表偏倚：由于納入文獻(xiàn)數(shù)量<10篇，故本研究不進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)。

討 論

單純收縮期高血壓以收縮壓增高為主要表現(xiàn)，降壓治療可以減少冠心病、腦卒中的發(fā)生率及全因病死率[20]。然而，積極的收縮壓控制可能導(dǎo)致舒張壓的過(guò)度減少，增加心肌灌注不足的風(fēng)險(xiǎn)[21]。單硝酸異山梨酯具有改善動(dòng)脈順應(yīng)性指標(biāo)、降低單純收縮期高血壓患者的心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)的療效[22]。此外，單硝酸異山梨酯類藥物在體內(nèi)巰基的作用下可形成外源性一氧化氮，改善患者內(nèi)皮功能障礙，有效降低收縮壓并維持舒張壓水平[23]。

本研究共納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，主要結(jié)果包括聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效降低老年單純收縮期高血壓患者收縮壓，減小舒張壓下降，縮小脈壓差；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)；結(jié)局指標(biāo)未見(jiàn)明顯異質(zhì)性。敏感度分析未見(jiàn)明顯改變，結(jié)果穩(wěn)定性較高。

本項(xiàng)Meta分析的局限性主要包括納入研究具有一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，增加了人為因素對(duì)于分組和療效評(píng)價(jià)的影響，降低了結(jié)局指標(biāo)的可靠性；同組間的干預(yù)措施具有一定差異，缺乏大樣本量且統(tǒng)一干預(yù)措施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；文獻(xiàn)檢索為中英文檢索，可能存在語(yǔ)言偏倚，且最終納入研究全部為中文文獻(xiàn)，增加了偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，單硝酸異山梨酯聯(lián)用二氫吡啶類CCB為老年單純收縮期高血壓患者的聯(lián)合用藥提供了較好的治療思路，本研究通過(guò)Meta分析的方法，初步證明了聯(lián)合用藥的療效及安全性，為聯(lián)合用藥的依據(jù)提供了參考。然而，納入的研究具有一定方法學(xué)偏倚和選擇偏倚等局限性，降低了結(jié)果的可靠性和證據(jù)質(zhì)量。今后可考慮開(kāi)展高質(zhì)量的規(guī)范化隨機(jī)對(duì)照研究，以標(biāo)準(zhǔn)化的方式制定干預(yù)措施，通過(guò)血壓分級(jí)等方式提高研究對(duì)象的可比性，探討聯(lián)合用藥的適用人群，并通過(guò)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間等方式評(píng)價(jià)長(zhǎng)期不良事件的發(fā)生率及藥物耐受性，為單硝酸異山梨酯應(yīng)用于老年單純收縮期高血壓的可行性和適用性提供高質(zhì)量研究，有利于臨床應(yīng)用和參考。