賀天雨 陳 亮 蘭 韜 王 尉* 趙新穎,*

(1.北京市理化分析測試中心，全國標(biāo)準(zhǔn)樣品技術(shù)委員會(huì)天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品專業(yè)工作組，北京 100094；2. 北京電子科技職業(yè)學(xué)院，北京 100176；3. 中國標(biāo)準(zhǔn)化研究院，北京 100191)

1 前言

新型冠狀病毒迅速肆虐橫掃全球，傳染性強(qiáng)，人類歷史上前所未見。該病毒引發(fā)的肺炎(COVID-19)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳、鼻塞，嚴(yán)重者快速轉(zhuǎn)為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。我國在新型冠狀病毒的防控和治療方面做出了巨大的貢獻(xiàn)，尤其是中醫(yī)和中藥發(fā)揮了重要作用。該病屬于中醫(yī)的“疫”病范疇，我國在抗擊“疫”病方面歷史悠久，藥材來源廣泛，治療效果明顯，尤其是在緩解臨床癥狀、提高治愈率、減少后遺癥方面具有突出的優(yōu)勢。我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)共發(fā)布了七版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(實(shí)行)》(簡稱：治療方案)。從2020年1月22日發(fā)布的第三版治療方案開始，后續(xù)的治療方案都單獨(dú)給出了中醫(yī)治療的臨床表現(xiàn)、治法、推薦處方和基本方藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，第三、四、五、六、七版的治療方案中，共計(jì)推薦處方和基本方藥22個(gè)，推薦中口服中成藥11種，推薦注射類中成藥7種[1-14]。

《中國人民共和國藥典》(簡稱：《藥典》)中，對(duì)藥材和飲片、單味制劑和成方制劑都有對(duì)應(yīng)的鑒別和含量測定的依據(jù)和要求。其中，含量測定中詳細(xì)的規(guī)定了內(nèi)容、檢測方法、對(duì)照品、操作步驟和判定依據(jù)。因此，對(duì)照品作為定量測定的實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥材和飲片、方劑和制劑的質(zhì)量控制尤為重要。天然產(chǎn)物對(duì)照品的來源雖然廣泛，但是存在良莠不齊、無法溯源等缺點(diǎn)。天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品具有均勻性和穩(wěn)定性好、可溯源的優(yōu)勢，但是天然產(chǎn)物成分復(fù)雜、單體化合物含量低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等因素，導(dǎo)致了天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品研制的難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照品。實(shí)際上，我國天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品研制工作起步較晚。據(jù)全國標(biāo)準(zhǔn)樣品技術(shù)委員會(huì)天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品專業(yè)工作組秘書處統(tǒng)計(jì)，截至到2019年底，天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品研復(fù)制計(jì)劃共計(jì)立項(xiàng)255項(xiàng)。其中，植物性來源(包括中草藥來源)的天然產(chǎn)物化合物182種，具有抗病毒活性的單體化合物約占20%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足日常的使用需求。

本文以2020年4月9日頒布的第十一版《藥典(2020版)》和國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，圍繞抗新型冠狀病毒感染的肺炎治療方案中推薦的處方和基本方藥、口服中成藥和注射類中成藥質(zhì)量控制中涉及的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行梳理總結(jié)。針對(duì)進(jìn)一步滿足日?？蒲袡z測需求，提高天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品覆蓋比例等進(jìn)行分析。

2 推薦中成藥質(zhì)量控制中的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品應(yīng)用現(xiàn)狀

2. 1 推薦處方和基本方藥

第三、四、五、六、七版的治療方案中，共計(jì)推薦處方和基本方藥22個(gè)，涉及藥材和飲片百余種。本文以第六版治療方案中治療確認(rèn)病例的排毒清肺湯為例進(jìn)行介紹。該方源于中醫(yī)經(jīng)典方劑組合，組成為麻黃、炙甘草、杏仁、生石膏(先煎)、桂枝、澤瀉、豬苓、白術(shù)、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫菀、冬花、射干、細(xì)辛、山藥、枳實(shí)、陳皮和藿香，共計(jì)21味藥材。依據(jù)《藥典(2020版)》，其中16味藥材涉及含量測定，涉及天然產(chǎn)物對(duì)照品23種。其中，僅有黃芩和陳皮兩味藥材涉及的定量檢測所需的黃芩苷(GSB 11-2954-2012)和橙皮苷(GSB 11-2790-2011)有天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品；柴胡定量檢測所需要的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d，以及炙甘草中的甘草酸銨天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品的研制計(jì)劃已經(jīng)立項(xiàng)，尚未完成；其余18種對(duì)照品則沒有天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品，見表1。因此，已有和已立項(xiàng)的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品的數(shù)量在所需對(duì)照品數(shù)量中的占比不足25%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求。

表1 排毒清肺湯處方中涉及的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品情況

續(xù)表1

2.2 推薦中成藥

推薦中成藥主要包括口服和注射兩大類。其中，口服中成藥的質(zhì)量控制主要依據(jù)《藥典》，注射類中成藥的質(zhì)量控制主要依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.1口服類中成藥

第三、四、五、六、七版的治療方案中，共推薦口服中成藥11種。其中，10種口服中成藥被《藥典(2020版)》收錄，9種涉及定量測定，涉及15個(gè)定量檢測指標(biāo)，厚樸酚、和厚樸酚、橙皮苷、連翹苷、黃芩苷、鹽酸麻黃堿、膽紅素、鹽酸小檗堿、丁香酚、龍腦和牛蒡苷11種對(duì)照品。其中，厚樸酚(GSB 11-2442-2008)、和厚樸酚(GSB 11-2443-2008)、橙皮苷(GSB 11-2790-2011)、黃芩苷(GSB 11-2954-2012)和牛蒡苷(GSB 11-2444-2008)有天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品；丁香酚天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品研制計(jì)劃已經(jīng)立項(xiàng)(S2018071)，尚未完成；其余5種對(duì)照品沒有天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品，見表2。因此，已有和已立項(xiàng)的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品的數(shù)量占所需對(duì)照品數(shù)量的53%，尚不能滿足需求。

表2 推薦中成藥中涉及的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品情況

續(xù)表2

2.2.2注射類中成藥

第四、五、六、七版的治療方案中，共推薦中成藥注射劑7種。依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，共涉及22個(gè)定量檢測指標(biāo)，穿心蓮內(nèi)酯、芍藥苷、苯甲酸、紅花黃色素A、人參皂苷Rg1(原紅參)、苯甲酰新烏頭堿、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、五味子醇甲、綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、梔子苷、斷氧化馬錢子苷、黃芩苷、熊去氧膽酸和丙氨酸 17種對(duì)照品。其中，綠原酸(GSB 11-3240-2014)和黃芩苷(GSB 11-2954-2012)有天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品；人參皂苷Rg1(原紅參，S2015060)、人參皂苷Rg1(S2015060)、人參皂苷Re(S2015059)、人參皂苷Rb1(S2017065)、新綠原酸(3-O-咖啡酰基奎寧酸，S2016168)和隱綠原酸(4-O-咖啡?；鼘幩?，S2016167)共6項(xiàng)天然產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)樣品研制計(jì)劃已經(jīng)立項(xiàng)，尚未完成；其余11種對(duì)照品沒有天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品，見表3。因此，已有和已立項(xiàng)的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品的數(shù)量約占所需對(duì)照品數(shù)量的50%，尚不能滿足需求。

表3 推薦中藥注射液涉及的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品情況

續(xù)表3

3 結(jié)束語

在第三、四、五、六、七版的治療方案中多次強(qiáng)調(diào)了中成藥在新型冠狀病毒的預(yù)防和輕癥治療中的作用，多種治療方劑和中成藥制品得到了廣泛應(yīng)用。目前，天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品能夠涵蓋單味制劑和成方制劑的主要質(zhì)控指標(biāo)約為50%，但對(duì)于基礎(chǔ)方劑中部分的中藥飲片的檢測需求還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足。而《藥典(2020版)》第一部共計(jì)收載中藥2711種，對(duì)天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品的需求是十分巨大的，這也為我國的天然產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)樣品研制工作指明了方向。