張 華，孫寶峰，劉世祺

結(jié)腸癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。近年來，隨著中國(guó)人群飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌發(fā)病呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)。肝臟是結(jié)腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官，約15%～35%結(jié)腸癌患者在初次就診時(shí)就已存在肝臟轉(zhuǎn)移[1-3]。隨著對(duì)結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移病理生理學(xué)和臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移具有特殊的生物學(xué)特征。對(duì)于無肝外轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶的根治性治療亦能取得良好的治療效果[4-7]。然而，超過50%結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者在初次就診時(shí)就因腫瘤侵犯大血管和肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶等因素而不能實(shí)施根治性手術(shù)。有學(xué)者提出了轉(zhuǎn)化治療的概念，即通過化療、放療、免疫治療、分子靶向治療和介入治療等手段治療后使該類患者臨床腫瘤降期，再次獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)，從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)方案化療聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體對(duì)初始不可切除的同時(shí)性結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，使部分患者獲得了轉(zhuǎn)化手術(shù)的機(jī)會(huì)，轉(zhuǎn)化治療的療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究納入2015年6月～2017年7月我院收治的結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者。經(jīng)腸鏡檢查取材病理學(xué)檢查診斷為結(jié)腸腺癌，同時(shí)經(jīng)CT或PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)存在初始不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移灶，肝腎功能基本正常，能夠耐受化療和分子靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)存在肝外轉(zhuǎn)移灶；2)并發(fā)其他未治愈的惡性腫瘤；3)預(yù)計(jì)生存期不超過3個(gè)月；4)存在奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐珠單克隆抗體等相關(guān)藥物過敏史；5)年齡小于18周歲。研究退出標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)過8個(gè)周期的轉(zhuǎn)化治療后，病情仍然進(jìn)展，經(jīng)研究者判斷繼續(xù)治療無法獲益；2)在轉(zhuǎn)化治療過程中無法耐受相關(guān)化療藥物和分子靶向治療藥物的毒副反應(yīng)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者在入組前均充分告知治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及可能收到的治療獲益，本組患者均同意入組并簽署知情同意書。

1.2 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)評(píng)估與轉(zhuǎn)化治療 本組患者在診斷結(jié)腸癌并發(fā)初始不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移后進(jìn)行主要臟器功能和影像學(xué)評(píng)估，均常規(guī)進(jìn)行PET-CT檢查排除肝外轉(zhuǎn)移。在完成相關(guān)檢查后，由一個(gè)包括外科、消化內(nèi)科、腫瘤科、影像科和藥學(xué)科組成的MDT進(jìn)行會(huì)診。對(duì)適宜進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療的患者，與其充分溝通，在獲得同意并簽署知情同意書后納入本研究。轉(zhuǎn)化治療方案采用XELOX聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體，具體實(shí)施方法為：貝伐珠單克隆抗體15 mg.kg-1靜脈滴注，D1/q3w，奧沙利鉑85 mg/m-2靜脈滴注，D1/q3w ，卡培他濱85 mg/m-2口服，D1/q3w。

1.3 療效評(píng)估 本組患者均在轉(zhuǎn)化治療4個(gè)療程后，再次進(jìn)行影像學(xué)檢查并由MDT評(píng)估療效。1)完全緩解(complete response，CR)：所有病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常；2)部分緩解(partial response，PR)：肝臟轉(zhuǎn)移灶最大徑之和減少≥30%；3)疾病穩(wěn)定( stable disease，SD)：肝臟轉(zhuǎn)移灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；4)疾病進(jìn)展( progressive disease，PD)：肝臟轉(zhuǎn)移灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。

1.4 轉(zhuǎn)化手術(shù) 經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療和MDT評(píng)估，認(rèn)為為可切除腫瘤，則根據(jù)患者病情采用同期或分期手術(shù)，切除原發(fā)病灶(聯(lián)合D3淋巴結(jié)清掃)和肝臟轉(zhuǎn)移灶。本研究轉(zhuǎn)化手術(shù)治療均由MDT中的同一外科團(tuán)隊(duì)完成。肝轉(zhuǎn)移灶的根治性外科治療方法包括半肝或肝葉切除術(shù)、肝段切除術(shù)、不規(guī)則局部切除。采用射頻消融或微波消融治療殘留病灶。對(duì)于手術(shù)范圍較大、預(yù)計(jì)不能耐受同期手術(shù)的患者，則采取分期手術(shù)，一期處理原發(fā)病灶，二期手術(shù)處理肝臟轉(zhuǎn)移灶。二期手術(shù)在一期手術(shù)后4周內(nèi)進(jìn)行。術(shù)后，繼續(xù)予以XELOX方案化療4個(gè)療程。在轉(zhuǎn)化治療4個(gè)療程后再次進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)仍無根治性手術(shù)機(jī)會(huì)則繼續(xù)給予姑息化療聯(lián)合靶向治療，直至患者不能耐受或死亡。

1.5 隨訪和不良事件記錄 采用門診和電話隨訪，不良事件(adverse event， AE)定義為：受試者在接受藥物或治療方案后出現(xiàn)任何不利的醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。本研究中隨訪事件起點(diǎn)為患者完成4個(gè)療程轉(zhuǎn)化治療后的第一天(D1)，終點(diǎn)定義為患者死亡或失訪。隨訪期間主要觀察總生存期(overall survival，OS)，次要觀察指標(biāo)為AE和轉(zhuǎn)化手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入41例患者，男性27例，女性14例；年齡 31～72 歲，中位年齡為50歲；其中左半結(jié)腸癌3 例，右半結(jié)腸癌33例，乙狀結(jié)腸癌5例；所有患者均合并初始不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移。初始肝臟轉(zhuǎn)移灶不能切除的原因有：21例為肝臟轉(zhuǎn)移灶較大且壓迫肝中靜脈或肝靜脈，9例肝臟轉(zhuǎn)移灶為不局限于同一半肝內(nèi)的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶且不能一并手術(shù)，7例為肝臟儲(chǔ)備功能較差，預(yù)計(jì)行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)后可能發(fā)生肝衰竭的可能性大，4例為轉(zhuǎn)移灶侵犯門靜脈主干而無法實(shí)施根治性手術(shù)。

2.2 轉(zhuǎn)化治療短期療效 41例患者均接受了不少于4個(gè)療程的轉(zhuǎn)化治療。在轉(zhuǎn)化治療4個(gè)療程后，再次經(jīng)MDT評(píng)估認(rèn)為：31例為PR，6例為SD，4例為PD；其中14例在轉(zhuǎn)化治療4個(gè)療程后獲得轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時(shí)機(jī)，1例在轉(zhuǎn)化治療8個(gè)療程后獲得轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時(shí)機(jī)，其中1例拒絕手術(shù)治療，14例接受了根治性手術(shù)，其中右半結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合肝部分切除術(shù)7例，右半結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合射頻消融治療肝癌5例，乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)聯(lián)合射頻消融治療肝癌2例；在14例轉(zhuǎn)化手術(shù)患者中，1例出現(xiàn)術(shù)后肝功能不全，1例出現(xiàn)術(shù)后膽瘺，經(jīng)護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持、持續(xù)腹腔引流等保守治療后，康復(fù)出院。14例接受了轉(zhuǎn)化手術(shù)患者1 a生存率顯著高于27例未接受轉(zhuǎn)化手術(shù)患者(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 轉(zhuǎn)化治療過程中的不良事件 在41例患者中，12例(29.3%)在轉(zhuǎn)化治療過程中出現(xiàn)AE。部分患者發(fā)生超過一種AE，其中發(fā)生中性粒細(xì)胞減少10例，胃腸道反應(yīng)4例，肝功能受損2例，外周神經(jīng)炎1例。

2.4 遠(yuǎn)期隨訪 本組41例患者在轉(zhuǎn)化治療后隨訪13～26個(gè)月(中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月)。經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)組1 a生存率顯著高于未手術(shù)組(P=0.019，圖1)。

圖1 41例患者遠(yuǎn)期生存情況

3 討論

結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移主要由結(jié)腸癌細(xì)胞由門靜脈回流至肝臟時(shí)發(fā)生的血運(yùn)轉(zhuǎn)移，結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌一種特殊的轉(zhuǎn)移類型?，F(xiàn)有的研究證實(shí)，對(duì)于不并發(fā)肝外轉(zhuǎn)移的患者，根治性切除原發(fā)病灶及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶往往能收到較好的治療效果[8-10]。然而，約50%～80%結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者在初次就診時(shí)肝臟內(nèi)即為多發(fā)轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤體積較大、侵犯大血管、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較多、預(yù)計(jì)肝臟殘余量不足時(shí)，往往難以實(shí)施原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶的同期切除[11-13]。因此，對(duì)于該類結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者，在前期通過以全身化療為主的綜合治療，可提高腫瘤根治性切除的比例，提高該類患者近、遠(yuǎn)期療效，亦稱之為轉(zhuǎn)化治療。

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(xelox方案)是目前結(jié)腸癌輔助化療的一線方案，廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌術(shù)后的輔助治療，近年也被嘗試應(yīng)用于初始不可切除結(jié)腸癌患者的轉(zhuǎn)化治療[14-16]。貝伐珠單克隆抗體(bevacizumab，商品名為Avastin)是一種單克隆抗體，可通過特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[17]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單克隆抗體和全身化療可以提高初始不可切除結(jié)腸癌患者的轉(zhuǎn)化治療應(yīng)答率[18, 19]。在一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)結(jié)直腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移癌患者實(shí)施了6周的FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體治療，結(jié)果患者應(yīng)答率高達(dá)66.7%[20]。

本研究41例患者中有14例患者在轉(zhuǎn)化治療4個(gè)療程后獲得了手術(shù)時(shí)機(jī)，1例患者在轉(zhuǎn)化治療8個(gè)療程后獲得轉(zhuǎn)化治療手術(shù)時(shí)機(jī)，其中14例患者接受根治性轉(zhuǎn)化手術(shù)，轉(zhuǎn)化手術(shù)率為34.1%。在本研究41例患者中有12例患者在轉(zhuǎn)化治療過程中出現(xiàn)AE，總發(fā)生率為29.3%。所有的轉(zhuǎn)化治療不良反應(yīng)均為I～I(xiàn)I度，均通過保守治療后緩解。因此，我們認(rèn)為應(yīng)用XELOX方案聯(lián)合貝伐單克隆抗體對(duì)同時(shí)性結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療是安全有效的。

本研究41例患者在轉(zhuǎn)化治療后隨訪13～26個(gè)月(中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月)。轉(zhuǎn)化手術(shù)組與未手術(shù)組1 a總生存率分別為94.1%和69.3%，術(shù)后的生存分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)組患者總生存期明顯長(zhǎng)于未手術(shù)組患者(P= 0.019)，提示對(duì)于不可切除的患者通過轉(zhuǎn)化治療再實(shí)施轉(zhuǎn)化手術(shù)，有望延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。因此，對(duì)于不并發(fā)肝外轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者，我們建議在經(jīng)過MDT討論后，對(duì)于有轉(zhuǎn)化潛能的患者應(yīng)積極實(shí)施相關(guān)的轉(zhuǎn)化治療，謀求轉(zhuǎn)化治療手術(shù)時(shí)機(jī)。對(duì)于轉(zhuǎn)化治療成功獲得再次轉(zhuǎn)化手術(shù)時(shí)機(jī)的患者，應(yīng)積極實(shí)施手術(shù)治療以獲得更好的手術(shù)后預(yù)后[21，22]。

綜上所述，應(yīng)用貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合xelox方案治療結(jié)腸癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者是安全的，部分初始不可切除患者可以通過轉(zhuǎn)化治療再次獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，且一旦實(shí)施轉(zhuǎn)化手術(shù)，有望延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。