彭靜，李思嬋，徐華

[華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院)藥學(xué)部，武漢 430016]

利奈唑胺是第一個應(yīng)用于臨床的新型唑烷酮類抗生素，2000年在美國首次上市[1]。由于該藥作用機制獨特，與其他藥物無交叉耐藥性，在臨床對耐藥革蘭陽性菌感染的治療有一定優(yōu)勢。利奈唑胺在美國被批準(zhǔn)用于治療耐萬古霉素屎腸球菌感染、醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)、非復(fù)雜性的皮膚及軟組織感染、復(fù)雜性的皮膚和軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)[2]。

在新生兒使用利奈唑胺抗感染過程中，如何精確口服利奈唑胺劑量，臨床醫(yī)生往往難于把握，臨床藥師運用藥學(xué)相關(guān)專業(yè)知識，科學(xué)合理地幫助臨床醫(yī)師解決患兒精確分劑量的實際問題。筆者對5例新生兒口服利奈唑胺抗感染治療實例進行分析，報道如下。

1 患兒口服利奈唑胺片相關(guān)問題的提出

1.1臨床資料 2017年8月1日—2019年4月1日，我院新生兒內(nèi)科5例患兒欲使用口服利奈唑胺片劑，每次劑量10 mg·kg-1，q8h，抗感染治療。利奈唑胺片(商品名：斯沃，輝瑞制藥有限公司，注冊證號：H20060289，規(guī)格：每片600 mg)，患兒無法整片吞服。5例患兒資料見表1。

1.2存在問題 臨床藥師針對患兒情況，首先提出以下問題：患兒是否一定要使用利奈唑胺片治療(市場無液體制劑或更小劑量規(guī)格藥品供應(yīng)，無可替代藥品，且可替代藥品亦無液體制劑或更小劑量規(guī)格)。上述5例患兒中4例為新生兒化膿性腦膜炎，前期抗感染治療有效，出院時復(fù)查腦脊液尚未完全恢復(fù)正常；另有1例患兒肺膿腫形成，給予美羅培南及萬古霉素治療7 d后病情有進展，改用利奈唑胺注射液治療22 d后患兒體溫恢復(fù)正常，復(fù)查胸部X線片及炎癥指標(biāo)較前有明顯改善，但是患兒肺部CT提示雙肺肺炎并部分空腔形成。5例患兒均未達到停藥標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)選擇改用利奈唑胺口服序貫治療能為患兒減少治療費用，縮短住院時間，符合合理用藥應(yīng)遵循的安全性、有效性、經(jīng)濟性和適當(dāng)性原則。目前國內(nèi)市售的利奈唑胺制劑僅有片劑和注射劑。因此，上述患兒只能采用利奈唑胺片分劑量的方法來實現(xiàn)口服序貫治療。

表1 5例患兒臨床資料

2 利奈唑胺片分劑量的處置方法

2.1利奈唑胺片精確分劑量方案的提出 臨床藥師通過檢索相關(guān)文獻[3-13]，根據(jù)藥品的性質(zhì)、患兒用藥特點和藥物經(jīng)濟學(xué)原則，建議采用先分劈儲存，臨用時再固體藥品液體化的方法。例如，患兒每次服用利奈唑胺50 mg：采用切藥器分劈方法將藥片分成1/2片，采用遮光包裝袋密閉在15～30 ℃條件下保存，臨用時取出1/2片研磨成細鹽狀粉末后放入遮光瓶子中，然后分2次加入純化水共60 mL，加入第1份純化水后，用力振搖瓶子使瓶內(nèi)粉末全部濕潤，再加入另一半純化水，用力振搖瓶子使溶液混合均勻。配制后每毫升混懸液內(nèi)含利奈唑胺5 mg。服用前，振搖瓶子，使溶液混勻，使用10 mL一次性無菌溶藥注射器按比例抽取所需體積藥液，操作時應(yīng)注意個人、器具、環(huán)境清潔衛(wèi)生。配制的混懸液密閉后在15～30 ℃條件下保存，可供患兒服用6次，即2 d內(nèi)使用，多余藥液可棄去。藥師、醫(yī)師和護士共同討論后認為上述方法是在權(quán)衡利弊的情況下最好的解決方案。

2.2利奈唑胺片精確分劑量的實施 與患兒家長充分溝通，并取得同意后，醫(yī)師按照患兒體質(zhì)量換算用藥劑量，護士在臨床藥師指導(dǎo)下臨時調(diào)配口服溶液，臨床藥師在患兒住院治療期間及時評估療效，監(jiān)測藥品不良反應(yīng)，加強藥學(xué)監(jiān)護?；純撼鲈簳r需繼續(xù)服用利奈唑胺片，對家長進行該藥物特殊使用和儲存方法說明及用藥教育。

2.3利奈唑胺片服藥問題解決的效果觀察 5例患兒按上述方法口服利奈唑胺片后病情好轉(zhuǎn)，服藥期間耐受性良好，未出現(xiàn)明顯不適反應(yīng)。

3 討論

3.1利奈唑胺片是否適合分劈或者磨粉仍缺乏相關(guān)研究資料 利奈唑胺片為白色或類白色的薄膜衣片，橢圓形，長軸和短軸均>6 mm，且為非緩釋劑型。從藥劑學(xué)的角度分析，直徑>6 mm片劑，不管有無刻痕，切藥器的分劈效果優(yōu)于其他分劈方法，盡量使用切藥器，但是1/4片或以下的劑量不推薦分劈[3-4]。與分劈藥片法比較，磨粉法能將藥品分隔更均勻，但是磨粉法又存在劑量準(zhǔn)確度差、容易吸潮、穩(wěn)定性不確定、交叉污染等風(fēng)險。綜上所述，按照上述患兒的單次服藥用量需要將利奈唑胺片分成10～25份，不太適合直接使用分劈和磨粉的方法分劑量。

3.2利奈唑胺片分劑量方法的依據(jù)來源 固體藥品液體化作為兒童的給藥方式，可彌補固體藥品分劑量時存在的很多不足，因此被很多醫(yī)院采用，成為小兒藥品臨時調(diào)配的推薦方式[4]。目前，國內(nèi)口服溶劑型藥品的臨時調(diào)配有兩種方法：①將藥片研磨成粉后放入量杯中，加入適量水制成溶液，按比例抽取所需體積藥液服用，該法適用于易溶于水且在水中穩(wěn)定的藥物[7]；②對于不溶于水或微溶于水的藥品，通常需要加入助懸劑制備成混懸劑；同時可加入抗氧劑以增加穩(wěn)定性，加入糖漿或其他矯味劑以改善口感，加入防腐劑以抑制微生物生長[5-6]。處方設(shè)計可以參考《英國藥典》《美國藥典》《馬丁代爾藥物大典》等權(quán)威書籍或可靠商業(yè)產(chǎn)品等。若沒有適宜的處方可供選擇，則需要藥師在可靠的科學(xué)原理基礎(chǔ)上設(shè)計、制作處方。制作處方時應(yīng)主要注重考慮制劑的穩(wěn)定性；制劑的存儲、包裝及有效期；制作過程中添加的賦形劑與藥物間的相互作用及潛在的毒性等[7-8]。筆者檢索文獻發(fā)現(xiàn)關(guān)于利奈唑胺口服溶劑型臨時調(diào)配的報道不多，僅獲知利奈唑胺具有水溶性[9]，在pH值為1～7.5、37 ℃時溶解度8 mg·mL-1[10]。利奈唑胺水溶液穩(wěn)定性較差，在生產(chǎn)和存貯過程中不可避免出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)增加的現(xiàn)象，儲存時間短[11]。在乳酸鈉、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液中，25 ℃時，利奈唑胺的保質(zhì)期為34 d。隨著pH值和溫度升高，穩(wěn)定性會下降[12]。《美國藥典》指出臨時調(diào)配的不含防腐劑的藥物水溶液，如果沒有穩(wěn)定性信息，溶液在密封、避光容器中，在冰箱中儲藏，時間可為14 d(易分解的原料藥或成分除外)[13]。因此為提高劑量準(zhǔn)確度，確保溶液穩(wěn)定性，建議采用先分劈儲存，臨用時再固體藥品液體化的方法。今后筆者將開展片劑臨時調(diào)配處方的研究，對處方的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和制劑儲存條件、微生物污染以及藥動學(xué)和藥物不良反應(yīng)進行深入研究，為兒童個性化用藥提供參考依據(jù)。

3.3片劑分劑量的無奈和解決措施 兒童是用藥的特殊群體，醫(yī)生需要根據(jù)兒童的體質(zhì)量、年齡或體表面積計算給藥劑量，但由于適宜兒童的藥品規(guī)格缺乏，為滿足不同年齡段患兒需求，分劑量用藥在兒科臨床中不可避免[14-15]，特別是新生兒，其劑量甚至為成人劑量的幾十分之一。臨床藥師在新生兒內(nèi)科常常被問及關(guān)于口服片劑分劑量的問題，由于片劑分劑量使用在我國藥品法規(guī)中并沒有作明確的說明，也沒有相關(guān)的操作規(guī)范可以參考，片劑分劑量往往是在權(quán)衡利大于弊時的無奈之舉。新生兒正處于生長發(fā)育旺盛期，各器官發(fā)育不完善，不論何種片劑分劑量方法在新生兒用藥中都存在風(fēng)險，臨床應(yīng)盡量避免使用需分劑量的口服片劑藥物，以確保兒童用藥安全有效。同時，國家應(yīng)采取相應(yīng)的激勵措施，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)適合兒童，尤其是嬰幼兒的劑型；在藥品說明書中標(biāo)明藥品是否可以分劑量或分劑量方法。