歐陽麗輝，張順芝，何鴿飛，劉曉慧，曾小慧，郭韌，彭六保

(1.長沙市第一醫(yī)院藥劑科，長沙 410005；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院PET-CT中心，長沙 410011；3.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410013；4.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410011)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)在美國不常見，但是在中國南部和香港地區(qū)，其發(fā)病率為(25～50)/10萬人[1]，放射治療(放療)是鼻咽癌的主要治療手段，5年生存率為 67.42%～76.1%[2]，隨著放療技術(shù)的不斷提高，鼻咽癌局部復(fù)發(fā)率逐漸下降，但是，放療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍然較高，為25%～37%[3-4]。而且，晚期鼻咽癌患者預(yù)后差，中位生存期僅約20個月[5]。而化學(xué)治療(化療)可以延長晚期鼻咽癌患者生存期，因此有著重要的治療地位。

國內(nèi)外指南推薦晚期鼻咽癌的治療首選以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，包括順鉑聯(lián)合吉西他濱或紫杉類或氟尿嘧啶(5-Fu)等[6]。氟尿嘧啶+順鉑方案一直是治療晚期鼻咽癌患者的經(jīng)典方案[7]。據(jù)報道，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑(FP)比較，GP化療能顯著延長晚期鼻咽癌患者無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)分別為7個月和5.6個月[8]。雖然GP療效優(yōu)于FP，但是一個化療周期費用卻高于FP，在有限的醫(yī)療資源配置的背景下，有必要對其進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，然而，筆者目前未見國內(nèi)外相關(guān)研究報道。因此，本研究從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，評價GP與FP方案治療晚期鼻咽癌患者的成本效果，以期為合理用藥、基本藥物遴選、醫(yī)保納入等相關(guān)部門決策提供科學(xué)、可靠的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1研究對象 本研究基于ZHANG等[8]在中國22家醫(yī)院進(jìn)行的一項多中心、隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床試驗，以比較GP和FP方案在晚期NPC患者中治療效果的優(yōu)劣。臨床研究將體力狀態(tài)評分(performance status，PS)0-1、各器官功能良好、有可測量的病灶的患者，按照1：1隨機(jī)分為GP組和FP組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為鼻咽癌，病理分型根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤分類標(biāo)準(zhǔn)分類；②經(jīng)根治性放療后局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且不適合局部治療或已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③ 局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后未接受系統(tǒng)的化療；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)PS評分為0～1分，年齡>18歲，器官功能良好，白細(xì)胞計數(shù)>4×109·L-1，中性粒細(xì)胞計數(shù) >2.0×109·L-1，血紅蛋白>90 g·L-1，血小板計數(shù)≥100×109·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)低于正常值上限的2.5倍，肌酐清除率>60 mL·min-1)；預(yù)計壽命 ≥12周；⑤根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版來測量病變的大小。

1.2構(gòu)建藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究模型——Markov模型 以晚期鼻咽癌GP和FP化療患者為研究對象，根據(jù)晚期NPC患者疾病發(fā)展史，對該類患者的生存狀態(tài)分為：無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)(包括復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)和死亡，建立Markov模型，各狀態(tài)之間根據(jù)相應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率進(jìn)行自然轉(zhuǎn)歸。所有患者初始處于無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，使用GP或FP方案化療，經(jīng)過1個循環(huán)周期，可以停留在PFS狀態(tài)，繼續(xù)原方案化療，直到化療6周期或不可耐受的毒副作用等原因停止化療，隨后進(jìn)行隨訪；也可以進(jìn)入進(jìn)展?fàn)顟B(tài)或死亡狀態(tài)，而處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的患者，只在進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和死亡狀態(tài)之間循環(huán)；進(jìn)展后的患者可以接受化療或隨訪等，直到死亡。模型設(shè)定21 d為1個周期，模擬患者壽命為10年。根據(jù)設(shè)定的模型狀態(tài)，在TreeAge Pro軟件中，建立Markov模型樹，見圖1。

圖1 兩方案比較的Markov模型樹狀圖

1.3模型中各態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率 根據(jù)該三期臨床試驗數(shù)據(jù)，利用GetData Graph Digitizer和R語言軟件，對晚期鼻咽癌患者PFS和整體生存率(overall survival，OS)生存曲線進(jìn)行Weibull模擬，計算各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)移概率計算公式[9]：

tp(tu) =1-exp{λ(t-u)γ-λtγ}

其中λ為尺度參數(shù)，γ為形狀參數(shù)，u表示模型循環(huán)周期，t表示模型周期的整數(shù)倍。晚期鼻咽癌患者生存曲線與臨床試驗報道的PFS和OS曲線模擬結(jié)果見表1。

表1 晚期鼻咽癌患者生存曲線 Weibull模擬參數(shù)

1.4成本和效用值 本研究從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，收集的成本范圍包括直接醫(yī)療成本、不良反應(yīng)處理成本、隨訪成本等，直接醫(yī)療成本包括藥費、治療費、住院費、檢查費、醫(yī)療服務(wù)費等，不包括隱形成本。根據(jù)中國人均體表面積1.72 m2計算相關(guān)藥品費用[10]，化療費用根據(jù)兩組給藥方案計算成本：GP化療，即吉西他濱1 g·(m2)-1靜脈滴注，第1天和第8天給藥，順鉑80 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天給藥；FP化療，即氟尿嘧啶4 g·(m2)-1，連續(xù)靜脈輸注 96 h，順鉑80 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天給藥；兩組化療均為每3周一次，最多行6周期化療，或直到疾病進(jìn)展或死亡或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。為了預(yù)防順鉑引起的腎毒性，在順鉑給藥前1 d開始，連續(xù)3 d水化，在順鉑使用當(dāng)天，給予呋塞米和甘露醇利尿，同時使用5-HT3阻斷劑、甲氧氯普胺、地塞米松預(yù)防化療所致惡心嘔吐的不良反應(yīng)，不預(yù)防性使用重組人粒細(xì)胞刺激因子。當(dāng)涉及到藥品使用時，模型假設(shè)所有藥品沒有浪費。

計算藥品不良反應(yīng)治療相關(guān)成本時，本研究只計算兩組化療患者，發(fā)生3或4級的不良反應(yīng)中，差異有統(tǒng)計學(xué)意義的不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎。

根據(jù)臨床試驗報道，兩組化療完成后未進(jìn)展的患者，每2周隨訪一次，使用增強(qiáng)CT對腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行評估。GP組和FP組進(jìn)展后接受后續(xù)化療的比例分別為41%和48%，兩組后續(xù)接受化療藥物包括多西他賽、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡培他濱、S-1(替吉奧)，GP化療組和FP化療組使用這些后續(xù)化療方案的比例依次為5%和2%、22%和29%、4%和1%、1%和8%、6%和6%、3%和3%、1%和1%。成本和效應(yīng)值均以0.03貼現(xiàn)。本研究所有成本和效用值數(shù)據(jù)及來源見表2，效用值以質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjustment of life years，QALYs)表示。

1.5敏感度分析 為了探討模型中參數(shù)對結(jié)果的影響，本研究分別進(jìn)行了一元敏感度分析和概率敏感度分析。一元敏感度分析考察單個參數(shù)，在±20%變化范圍內(nèi)，對模型研究結(jié)果的影響；概率敏感度分析中，隨機(jī)抽樣1000，考察所有模型參數(shù)不確定性對結(jié)果的影響。模型中各參數(shù)基線值、變化范圍和分布情況見表2。

2 結(jié)果

2.1模型驗證與成本效果分析 本研究使用Weibull函數(shù)模擬晚期鼻咽癌患者PFS和OS生存曲線，見圖2，可看出，模擬曲線與該臨床試驗報道的生存曲線基本一致。

成本效果分析結(jié)果使用增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)衡量，由于我國沒有統(tǒng)一的成本效果研究閾值，故我國研究者均使用WHO推薦的方法進(jìn)行成本效果分析[12，15]，即人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product，GDP)與ICER的比較來判斷是否具有成本效果優(yōu)勢，當(dāng)ICER<人均GDP時，增加的成本完全值得，方案極具成本-效果優(yōu)勢，人均GDP3倍人均GDP時，增加的成本不值得，不具成本-效果優(yōu)勢。據(jù)統(tǒng)計，2018年我國人均GDP為64 644 元[16]，那么模型設(shè)定193 932元為全國的意愿支付值(willingness to pay，WTP)閾值。結(jié)果見表3。本研究結(jié)果表明：GP方案與FP方案的ICER為98 180.97 元/QALYs，小于WTP值(193 932元)，即GP方案增加的成本可以接受，具有成本效果優(yōu)勢。

2.2敏感度分析結(jié)果 一元敏感度分析結(jié)果(圖3)顯示，貼現(xiàn)率對模型的影響最大，其次是進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值，但是在本研究的模型參數(shù)變化范圍內(nèi)，ICER值始終<134 000元/QALYs，該值遠(yuǎn)小于我國WTP閾值(193 932元/QALYs)。概率敏感度分析可接受曲線見圖4，結(jié)果顯示，隨著WTP值越高，GP方案具有成本效果優(yōu)勢的概率越大，F(xiàn)P方案具有成本效果優(yōu)勢的概率越小，當(dāng)WTP值為193 932元/QALYs(我國3倍人均GDP)時，GP方案具有成本效果優(yōu)勢的概率為70.2%。

3 討論

我國國家衛(wèi)生健康委員會通過集中采購、醫(yī)療保險支付、合理用藥、研發(fā)創(chuàng)新等聯(lián)動措施針對抗癌藥品出臺一系列近期和遠(yuǎn)期的政策[17]，以期能降低抗癌藥品的價格，降低腫瘤患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。湖南省2017年開始執(zhí)行藥品省際價格聯(lián)動[18]，不少抗癌藥品價格下降，其中進(jìn)口藥吉西他濱2018年價格下降24.07 元/200 mg[19]。盡管GP方案治療晚期鼻咽癌患者的療效在臨床試驗中得到證實，但是，進(jìn)口藥吉西他濱在政府采取有效措施降價后，其價格仍較高，使用時間為第1和第8天，這導(dǎo)致一次化療時間比FP方案長，估算其一個療程使用的費用是FP方案的5倍，那么GP方案是否優(yōu)先使用是衛(wèi)生決策者值得關(guān)注的問題。

在我國醫(yī)療資源有限的背景下，本研究從我國醫(yī)療衛(wèi)生角度，評價GP方案與FP方案治療晚期鼻咽癌患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。研究結(jié)果表明，與FP方案比較，GP方案治療晚期鼻咽癌患者延長0.3 QALYs，但是費用增加34 292.68元，ICER為98 180.97元/QALYs，低于我國WTP值，GP方案與FP方案相比具有成本效果優(yōu)勢。由于我國各省經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，依據(jù)2017年我國各省3倍人均GDP情況，除了甘肅省(3倍人均GDP 85491元)外，其他省份均可認(rèn)為GP方案具有較好成本效果[20]。

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法中，國內(nèi)學(xué)者常常簡單比較兩方案的成本和效果[21]，但模型法能模擬疾病的自然發(fā)展歷程，為中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南的推薦方法。本研究和其他運用Markov模型進(jìn)行成本效果研究一樣，存在一些局限性[13-14，22-23]。首先，模型研究時限是10年，其生存數(shù)據(jù)是使用Weibull模擬臨床試驗中的PFS和OS曲線，并外推，可能存在一些不確定性。其次，效用值并不是直接來源于該臨床試驗，也不是來源于中國人群的研究，因此可能存在一定的誤差。最后，成本分析中進(jìn)展后的治療成本是根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)計算的，且研究的不良反應(yīng)成本只計算粒細(xì)胞減少、口腔黏膜炎和血小板減少的治療成本，這是因為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價是計算不同研究方案間成本的差值，即增量成本，兩種治療方案間發(fā)生率差值較小的不良反應(yīng)成本不會影響研究結(jié)論。最后的敏感性分析顯示，這些變量的變化對模型結(jié)果影響不大，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

表2 模型參數(shù)基線值、范圍和分布

圖2 GP和FP方案的OS和PFS曲線模擬圖

表3 成本效果研究結(jié)果

圖3 一元敏感度分析多倫多圖

圖4 概率敏感度分析可接受曲線圖

本研究結(jié)果顯示，在晚期鼻咽癌患者的治療中，與FP方案相比，GP方案具有成本效果優(yōu)勢。在我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對欠佳的地方如西藏、新疆等偏遠(yuǎn)地區(qū)，也是一個具有成本效果優(yōu)勢的方案。本研究結(jié)果支持將吉西他濱納入國家基本藥物目錄，用于晚期鼻咽癌患者的治療。