周萍，張志勇，王佐兵，劉黎明

[1.鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院(湖北理工學院附屬醫(yī)院)感染科，黃石 435000；2.湖北省第三人民醫(yī)院肝病科，武漢 430030]

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除酒料和其他明確的損傷肝因素外所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的、獲得性代謝肝損傷，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關肝硬化和肝癌。隨著生活方式的改變，NAFLD的發(fā)病率逐年上升，已成為當今發(fā)達國家和中國富裕地區(qū)慢性肝病的首要病因[1]。據(jù)流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球人群中NAFLD的發(fā)病率20%～30%，且15%～25%的NASH患者經(jīng)10～15年最終可發(fā)展為肝硬化[2]。其發(fā)病機制尚未十分明確，但近年來，有研究表明NAFLD與腸道菌群失調(diào)有密切關系，從腸道菌群失衡出發(fā)治療NAFLD具有重要臨床意義[3]。目前益生菌聯(lián)合護肝藥治療NAFLD的臨床研究雖多，但其結(jié)論不一，臨床療效仍存在爭議，且多數(shù)研究中益生菌選用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能提供更合理腸道菌群，更有利于腸道黏膜屏障修復，促進毒素排出體外，更利于NAFLD患者及早恢復健康。多烯磷脂酰膽堿膠囊可提供大劑量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿、維生素B等，多烯磷脂酰膽堿進入體內(nèi)，可迅速與細胞器膜、肝細胞膜結(jié)合，成為生物膜的重要組成成分，提高生物膜的流動性、完整性及穩(wěn)定性，從而提高肝細胞的自護能力[4]。本研究主要觀察雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年1—12月在鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院門診NAFLD患者64例，通過拋硬幣法隨機分為對照組30例及治療組34例。對照組患者男21例，女9例；年齡22～66歲，平均年齡(43.50±11.86)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.15±2.87) kg·(m2)-1；并發(fā)癥：高血壓9例，糖耐量異常4例，糖尿病4例；治療組患者男24例，女10例；年齡23～68歲，平均年齡(43.97±11.89)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.08±2.70) kg·(m2)-1；并發(fā)癥：高血壓8例，糖耐量異常5例，糖尿病3例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、并發(fā)癥比較，均差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2納入標準及排除標準 本研究通過鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。納入標準：符合中華醫(yī)學會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學組2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的診斷標準[5]；肝功能異常。排除標準：年齡<18歲；病毒性肝炎、酒精性肝?。蛔陨砻庖咝愿尾　⑺幬镄愿窝?、肝豆狀核變性等其他肝病及肝硬化或肝癌者；由腎臟疾病、自身免疫性疾病引起的高脂血癥、脂肪肝者；合并心腦肺系統(tǒng)嚴重疾病者；合并惡性腫瘤者；合并精神異?；虬d者；妊娠期及哺乳期婦女；對治療藥物過敏者；觀察期服用其他藥物者。

1.3方法 給予兩組患者合理膳食指導，配合有氧運動。在此基礎上，對照組予以多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20059010，規(guī)格：每粒228 mg]，口服，每次1粒，tid。治療組在對照組基礎上加雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠大生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20060010，規(guī)格：每片0.5 g)，口服，每次3片，tid。療程均為4周。

1.4觀察指標 檢測兩組患者治療前后肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷胺酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)]及血脂[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)]。肝功能及血脂采用西門子ADVIA2400型全自動生化分析儀及寧波瑞源生物科技有限公司生產(chǎn)的肝功能試劑(批號：2017121601)及血脂試劑(批號：2017122001)進行測定。

1.5療效評價標準 顯效：患者臨床癥狀、體征消失，肝功能恢復正常；有效：患者臨床癥狀、體征及肝功能指標均較前改善；無效：患者臨床癥狀、體征無改善甚至加重，肝功能指標無改善甚至惡化。總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為 91.18%，明顯優(yōu)于對照組(70.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.691，P=0.030)；治療組臨床療效以顯效為主，有效次之，而對照組以有效為主，顯效次之，兩組患者療效分布差異有統(tǒng)計學意義(U=-2.133，P=0.033)。 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2肝功能指標比較 治療后，兩組患者ALT、AST、GGT均較治療前明顯改善，治療組患者治療后ALT、AST、GGT改善明顯優(yōu)于對照組，均差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

2.3血脂指標比較 治療前兩組患者TG、TC差異無統(tǒng)計學意義，治療后兩組患者TG、TC比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

隨著生活條件的改善，脂肪肝和代謝綜合征患者越來越多，且發(fā)病年齡日趨年輕化。NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和肝酶異常的首要原因，并且越來越多的慢性乙型肝炎患者合并NAFLD，嚴重危害生命健康[6-7]。NAFLD的發(fā)病機制復雜，臨床護肝藥物單用治療效果欠佳，近年來不斷有學者提出腸道益生菌的輔助治療方案。腸道菌群因“腸-肝”軸與肝臟緊密相連，“腸-肝”軸這一概念指出肝臟與腸道之間存在多個相互作用方面，共同為對方的免疫完整性和固有性提供條件[8]。腸道黏膜屏障損傷是導致NAFLD的重要原因之一，劉濤等[9]對NAFLD大鼠進行研究，指出腸道黏膜屏障損傷后的大鼠體內(nèi)內(nèi)毒素、脂多糖等物質(zhì)吸收增加，從而導致血中濃度增加，進一步激活炎癥反應，促進并加重NAFLD大鼠的肝臟炎癥和脂肪變性。益生菌可改善腸道黏膜生物屏障功能，利用益生菌改善腸道菌群結(jié)構(gòu)有利于慢性肝病患者減少肝細胞脂肪沉積及減輕炎癥反應。腸道微生態(tài)失衡致NAFLD的發(fā)病機制研究已成為一個新的熱點，王偉等[10]對國內(nèi)外相關文獻報道進行總結(jié)，指出其發(fā)病機制可能包括干擾代謝、促進胰島素抵抗、產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物、增加腸壁通透性、激活腸道免疫、激活肝臟氧化應激及炎癥等。有學者對SD大鼠進行研究，指出乳桿菌聯(lián)合甘露寡糖能明顯改善由高脂飲食引起的大鼠肝損傷和肝臟脂肪性病變[11]。何周桃等[12]研究指出，腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌的菌落增多，可以有效緩解NAFLD患者的臨床癥狀，改善肝功能及血脂水平。ALISI等[13]對48例NAFLD患者予以嗜酸乳桿菌口服4個月后，患者肝功能、血脂、BMI、胰島素抵抗及肝臟影像學表現(xiàn)均明顯改善。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片為復方制劑，主要成分包括嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌。人體正常腸道內(nèi)的微生物有500多種，其中雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌占絕對優(yōu)勢地位，因而雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能提供更合理的腸道菌群，促進腸道微生態(tài)平衡，更有利于腸道黏膜屏障的修復。

表2 兩組患者治療前后肝功能變化

表2 兩組患者治療前后肝功能變化

組別例數(shù)ALT治療前治療后AST治療前治療后GGT治療前治療后對照組3079.1±36.051.5±18.185.3±30.944.0±14.383.6±31.152.1±18.1治療組3481.9±33.742.9±14.284.3±28.635.8±14.076.4±27.643.5±15.7t-0.3222.1840.1392.3140.9692.009P0.7480.0300.8900.0240.3360.049

表3 兩組患者治療前后的血脂變化

表3 兩組患者治療前后的血脂變化

組別例數(shù)TG治療前治療后TC治療前治療后對照組302.51±0.952.19±0.755.46±0.885.20±0.97治療組342.40±0.932.07±0.725.41±0.895.05±0.90t0.4910.6180.2160.608P0.6250.5390.8300.545

本研究中兩組患者治療后肝功能均明顯改善，而血脂指標改善卻不明顯，考慮可能與療程短，代謝狀態(tài)的調(diào)整需要更長時間有關。此結(jié)論雖與上述學者研究不一致，但與林達等[14]研究結(jié)論類似，其研究指出，益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療脂肪肝，患者肝功能明顯改善，但血脂、BMI未見明顯改善。此外，趙慶衛(wèi)等[15]對NAFLD患者進行長達6個月益生菌治療后發(fā)現(xiàn)，患者BMI、腰圍、TC等均明顯改善，但仍有部分患者肝功能指標未完全恢復。鄭丹等[16]對100例NAFLD患者進行研究，對照組僅予以低脂飲食加有氧運動，治療組在此基礎上予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服，用藥療程為3個月，結(jié)果顯示治療組患者血脂(TC、TG)改善明顯，而肝功能指標(ALT、AST、GGT)、肝臟硬度等改善不明顯，此結(jié)論與本研究有所出入，考慮可能與益生菌的種類、療程長短及是否聯(lián)用護肝藥物等有關。

綜上所述，益生菌聯(lián)合護肝藥對NAFLD具有顯著的臨床療效，能有效改善臨床癥狀、體征及肝功能指標，值得臨床推廣，同時可進一步研究長療程益生菌治療對NAFLD患者血脂的影響，及腸道微生態(tài)在NAFLD中的更多應用。