劉亞美，曹育春

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院皮膚科，武漢 430030)

重癥藥疹包括Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、剝脫性皮炎型藥疹(exfoliative dermatitis，ED)及藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)等，該類疾病病情重，進(jìn)展迅速，病死率高，屬于危重皮膚病，早期及時有效的治療是本病治愈的關(guān)鍵。重癥藥疹中SJS及TEN在臨床上相對常見，是一組主要由藥物導(dǎo)致皮膚黏膜廣泛受累，表皮剝脫，同時伴有內(nèi)臟損傷的疾病。目前國內(nèi)外學(xué)者尚未完全對此疾病的治療達(dá)成共識，部分學(xué)者認(rèn)為大劑量丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以改善患者的病情，并且可以縮短單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素的治療時間。然而應(yīng)用大劑量丙種球蛋白治療SJS和TEN的作用機(jī)制尚未完全闡明，其有效性缺乏確切的臨床數(shù)據(jù)支撐，且越來越多研究發(fā)現(xiàn)大劑量丙種球蛋白的應(yīng)用并不能使該類型患者獲益[1-2]。靜脈注射大劑量丙種球蛋白是否能有效改善重癥藥疹患者的病情及減少激素的治療時間值得進(jìn)一步研究。因此，筆者對2012年7月—2017年7月我院SJS和TEN住院患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并且基于對回顧性資料的分析結(jié)果做前瞻性研究，收集我院2017年9月—2019年8月SJS及TEN病例資料并分析，探討大劑量丙種球蛋白在SJS和TEN治療中的有效性。報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2012年7月—2017年7月我科診斷為SJS和TEN患者的臨床資料。前瞻性觀察2017年9月—2019年8月我院SJS及TEN患者的病情變化，并進(jìn)行分析。所有患者的診斷及治療均符合《中國臨床皮膚病學(xué)》[3]所述診治方案。

1.2SCORTEN評分 該評分系統(tǒng)是對SJS和TEN疾病嚴(yán)重程度的特異性評分。SCORTEN評分系統(tǒng)包括以下7條：年齡>40歲，心率>120次·min-1，合并癌癥，表皮剝脫面積>10%體表面積，血尿素氮>10 mmol·L-1，血糖>14 mmol·L-1，血清碳酸氫鹽<20 mmol·L-1；符合一條記1分[4]。本研究患者SCORTEN 評分時間點(diǎn)為入院24 h內(nèi)，主要反映患者病情嚴(yán)重程度，這也是治療干預(yù)的起點(diǎn)。隨著疾病本身的發(fā)生、發(fā)展、高峰以及治療干預(yù)措施的有效性，SCORTEN 評分也必然因此而發(fā)生變化。

1.3方法及分組 根據(jù)治療方式的不同分為糖皮質(zhì)激素治療組(激素治療組)和丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療組(聯(lián)合治療組)。在前瞻性資料中，入院SJS和TEN患者隨機(jī)分配至激素治療組及聯(lián)合治療組。

1.4前瞻性研究的入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有丙種球蛋白使用禁忌證患者，如對丙種球蛋白過敏患者，肌酐清除率<20 mL·min-1(Cockcroft-Gault公式)；②妊娠及哺乳期患者；③有自身免疫性疾病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①確診為SJS或TEN；②年齡18～60歲；③激素控制劑量(潑尼松粉針劑)為1.5 mg·kg-1·d-1，即使用1.5 mg·kg-1·d-1的糖皮質(zhì)激素在3 d內(nèi)可控制皮疹的進(jìn)一步擴(kuò)大或者內(nèi)臟損傷的進(jìn)一步加重；④在入院前未接受系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療。

1.5觀察指標(biāo) 體溫：設(shè)定發(fā)熱為體溫>37.3 ℃；血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)升高為>9.5×109·L-1；肝功能異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>41 U·L-1或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>40 U·L-1；腎功能異常：肌酐>104 μmol·L-1或尿素>8 μmol·L-1；皮疹好轉(zhuǎn)時間：自住院起，至皮損未見新發(fā)水皰且尼氏征為陰性所需天數(shù)；糖皮質(zhì)激素減量時間：糖皮質(zhì)激素減至初始劑量的2/5所需天數(shù)；住院時間：在本科住院總天數(shù)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0版統(tǒng)計軟件，采用Shapiro-Wilk進(jìn)行正態(tài)性檢驗，初始激素用量等正態(tài)分布資料比較用t檢驗，激素減量時間、皮疹好轉(zhuǎn)時間及住院時間等非正態(tài)分布資料比較用秩和檢驗。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況 在回顧性研究中共納入患者49例，其中41例患者存在原發(fā)病，包括高尿酸血癥15例、癲10例、高血壓9例、慢性腎功能不全5例、糖尿病4例、腦梗死4例、主動脈夾層2例、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)1例、肺結(jié)核1例。前瞻性研究共納入患者16例，其中14例患者存在原發(fā)病，包括高血壓5例、高尿酸血癥4例、癲2例、腦梗死2例、糖尿病2例、主動脈夾層1例、高脂血癥1例。所有納入患者的性別、年齡、SCORTEN評分及實(shí)驗室檢查結(jié)果情況見表1。

2.2回顧性研究中致敏藥物的種類及潛伏期 致敏藥物以抗癲藥為主，其次為別嘌呤醇、抗菌藥物。其中以別嘌呤醇潛伏期最長，其次為抗癲藥，而非甾體抗炎藥及抗菌藥潛伏期較短。見表2。

2.3治療方案及療效

表1 患者一般情況

表2 致敏藥物種類及潛伏期

2.3.1回顧性分析治療方案及療效 兩組SJS和TEN患者均使用糖皮質(zhì)激素，使用量為1～2 mg·kg-1·d-1(潑尼松)。聯(lián)合治療組患者同時使用丙種球蛋白治療，劑量為400 mg·kg-1·d-1，連續(xù)使用3～5 d。分別統(tǒng)計相同病情患者(SCORTEN評分相同)情況。兩組各個指標(biāo)不同分值比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組并未能縮短激素使用時間、皮疹好轉(zhuǎn)時間及住院時間。由于SCORTEN評分為3分僅2例，未納入表中。見表3。

2.3.2前瞻性分析治療方案及療效 本部分對符合入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分組，激素治療組及聯(lián)合治療組各8例，兩組患者輔助治療手段相同。所有患者激素控制劑量均為1.5 mg·kg-1·d-1(潑尼松)。丙種球蛋白治療方案為400 mg·kg-1·d-1，連續(xù)使用5 d。結(jié)果聯(lián)合治療組并未能減少糖皮質(zhì)激素使用時間、縮短皮疹好轉(zhuǎn)時間。且聯(lián)合治療組SJS及TEN患者住院費(fèi)用高于激素治療組。在聯(lián)合治療組中有2例本身存在輕微腎功能不全患者，在靜脈注射大劑量丙種球蛋白后出現(xiàn)腎功能進(jìn)一步下降，其中1例肌酐由145 μmol·L-1升至198 μmol·L-1，另1例肌酐由156 μmol·L-1升至208 μmol·L-1，于停用后逐漸好轉(zhuǎn)。見表4。

3 討論

重癥藥疹的發(fā)病有緩急之分，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要是Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)[5]。其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性由藥物誘導(dǎo)的炎癥致病機(jī)制、機(jī)體具有的炎癥調(diào)控機(jī)制及臨床治療的有效性三者決定。前兩者難以主動控制，臨床就是要力爭在發(fā)病初期給予有效的治療，從而減輕、控制疾病的嚴(yán)重程度，這對其預(yù)后非常重要。糖皮質(zhì)激素作為一種有效的抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)藥物，對重癥藥疹治療的有效性已達(dá)成共識。有研究認(rèn)為在藥疹早期及時給予糖皮質(zhì)激素干預(yù)具有十分重要的意義，即在炎癥未達(dá)高峰時針對發(fā)病機(jī)制用藥，可以阻礙變態(tài)反應(yīng)性炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，從而達(dá)到縮短SJS及TEN病程的作用[6]。早期予以激素干預(yù)是獲得激素治療有效性的關(guān)鍵。對于大部分SJS及TEN可以達(dá)到很好的療效。

SJS和TEN的特征性臨床表現(xiàn)為表皮壞死剝脫、黏膜糜爛及內(nèi)臟器官損傷，其中表皮壞死的程度被認(rèn)為是影響死亡率的重要因素[7]。有研究[8]認(rèn)為表皮的壞死主要由Fas-FasL途徑所介導(dǎo)，而丙種球蛋白具有阻斷Fas受體的作用?；诖伺R床上往往采用大劑量(400 mg·kg-1·d-1)丙種球蛋白連用3～5 d以期更好地控制病情。目前多數(shù)研究認(rèn)為SJS及TEN是由T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)，但是具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多種介質(zhì)涉及其中，包括腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、穿孔素、顆粒酶、Fas-FasL等，而Fas-FasL并不在其中起主要致病作用，并且認(rèn)為顆粒酶可能在角質(zhì)形成細(xì)胞的壞死中發(fā)揮重要作用[9-11]。丙種球蛋白治療SJS及TEN有效性缺乏理論支撐及可靠的數(shù)據(jù)支持，盡管有臨床研究報道靜脈注射大劑量丙種球蛋白可以縮短激素使用時間及降低死亡率，但這些報道大多數(shù)是單病例觀察，尚缺乏嚴(yán)格意義上的隨機(jī)雙盲對照研究[2]。近年來一些大數(shù)據(jù)的薈萃分析[2，12]及前瞻性研究[13]均認(rèn)為沒有充分證據(jù)證明大劑量丙種球蛋白治療SJS及TEN有益?；赟JS及TEN的發(fā)病機(jī)制，依賴大劑量丙種球蛋白通過抑制Fas-FasL炎癥通路在治療SJS及TEN的過程中起到的抗炎作用應(yīng)該是有限的，且丙種球蛋白費(fèi)用較高，在SJS及TEN中靜脈用大劑量丙種球蛋白是否真正讓患者受益是本研究的目的。

表3 回顧性研究治療方案及療效

表4 前瞻性研究治療方案及療效

本研究首先利用回顧性資料分析大劑量丙種球蛋白是否能有效改善重癥藥疹中SJS和TEN患者的病情及縮短激素的治療時間。采用SCORTEN評分對疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，該評分系統(tǒng)是目前被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可的用于評估SJS及TEN病情嚴(yán)重程度以及預(yù)測疾病病死率便捷且可靠的評分系統(tǒng)[14-15]。為避免因病情嚴(yán)重程度的差異對結(jié)果造成影響，采取在同一評分內(nèi)對患者進(jìn)行分組。數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，在評分為≤2分患者中，聯(lián)合治療組激素減量時間、皮疹好轉(zhuǎn)時間及住院時間并未能縮短。為了進(jìn)一步驗證以上結(jié)果，進(jìn)一步采用前瞻性方法收集資料并隨機(jī)分組，在激素治療組與聯(lián)合治療組SCORTEN評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義的情況下，比較兩組患者激素減量時間、皮疹好轉(zhuǎn)時間，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組并未能縮短激素的使用時間及縮短皮疹好轉(zhuǎn)時間。在前瞻性資料中，有2例原有輕微腎功能不全的患者在靜脈注射大劑量丙種球蛋白后出現(xiàn)腎功能進(jìn)一步下降，停藥后逐漸好轉(zhuǎn)。不能排除可能是由于大劑量丙種球蛋白對腎臟灌注受損患者的腎毒性作用，而大劑量丙種球蛋白對腎臟的副作用在其他研究中已有報道[16]。本次回顧性分析和前瞻性研究資料均沒有提示靜脈注射大劑量丙種球蛋白對SJS及TEN患者有明顯的益處，并且由于丙種球蛋白費(fèi)用高，也加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示SJS及TEN患者靜脈注射大劑量丙種球蛋白未見能減少激素使用的時間以及改善病情。但是本研究也存在一定的局限性，前瞻性資料樣本量較少，需進(jìn)一步大樣本臨床研究驗證。