周長(zhǎng)凱，徐龍，張斌，紀(jì)洪艷，邢曉敏，郭切，張莎莎，王文曉，邵延琳，于紅霞，李靜，荊凡波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266000)

2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)表明，2005—2015年全球抑郁癥患者數(shù)量增加18.4%，2015年全球患者已達(dá)3.22億例。選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是治療抑郁癥的一線藥物，但嚴(yán)重抑郁癥患者SSRIs初始治療失敗率將近50%[1]，此外，這類藥物的失眠、性功能障礙不良反應(yīng)發(fā)生率高，在美國(guó)每年約有25 000例患者因相關(guān)不良事件就醫(yī)[2]。研究證實(shí)CYP2D6和CYP2C19基因型與SSRIs代謝、療效具相關(guān)性，可指導(dǎo)SSRIs治療以提升療效，并減少不良事件的發(fā)生[3-4]。然而在我國(guó)，臨床醫(yī)師對(duì)此認(rèn)識(shí)相對(duì)不足且臨床實(shí)踐較少，制約臨床抑郁治療水平進(jìn)一步提升。筆者在本研究基于CYP2D6和CYP2C19基因型對(duì)SSRI治療的影響進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為廣大醫(yī)藥同行提供參考。

1 SSRIs藥物

SSRIs是當(dāng)前治療抑郁癥的一線藥物，我國(guó)臨床使用SSRIs藥物有帕羅西汀、氟伏沙明、氟西汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林。該類藥物能有效降低突觸前5-HT再攝取泵60%～80%的活性，從而提高突觸間隙5-HT濃度發(fā)揮治療抑郁作用[5]。除帕羅西汀對(duì)膽堿能受體有輕微拮抗作用外，其他SSRIs都不會(huì)顯著影響膽堿能受體、α-腎上腺素能受體或組胺受體。此外，帕羅西汀、氟伏沙明和氟西汀代謝主要受CYP2D6基因型影響，西酞普蘭、艾司西酞普蘭和舍曲林主要受CYP2C19影響[6-7]。

2 CYP2D6、CYP2C19基因多態(tài)性

除CYP2D6、CYP2C19外，SSRIs亦是其他代謝酶如CYP1A2、CYP2C9和 CYP3A4的底物，但其他代謝酶基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化用藥缺少有效的證據(jù)支持，故本文僅對(duì)CYP2D6、CYP2C19基因多態(tài)性作探討。CYP2D6具有高度基因多態(tài)性，現(xiàn)已知存在100余種等位基因變異[8]，其等位基因存在地域、種族多樣性且出現(xiàn)頻率有顯著差異，等位基因功能分類包括正常功能(如CYP2D6*1和*2)，功能降低(如CYP2D6*9、*10和*41) 和功能缺失(如CYP2D6*3～*6)。等位基因變異產(chǎn)生4種代謝型：超快代謝型(ultra-rapid metabolizer，UM)、強(qiáng)代謝型(extensive metabolizer，EM)、中代謝型(intermediate metabolizer，IM)和弱代謝型(poor metabolizer，PM)[9]。在人群分布上，功能缺失等位基因在高加索人中出現(xiàn)頻率較高，最常見(jiàn)CYP2D6*3、*4、*5，其中*3、*4是PM突變的常見(jiàn)類型，而這種基因突變?cè)诜侵奕撕头且崦绹?guó)人發(fā)生率僅有6%～7%。功能降低等位基因中亞洲人占比較高，其中CYP2D6*10在東方人群的出現(xiàn)頻率超過(guò)50%[10]。正常功能等位基因中高加索人占71%，最常見(jiàn)類型為CYP2D6*2。與CYP2D6相似，CYP2C19由于在人群中等位基因分布頻率的明顯不同而表現(xiàn)出顯著的基因多態(tài)性，已知30多種等位基因變異，然而大部分患者攜帶*1、*2或*17等位基因，*2等位基因在黑種人、黃種人和白人的分布頻率分別為15%，29%，12%。CYP2C19等位基因功能分類如下：*1為正常功能；*2～*8為功能缺失或降低；*17為功能增強(qiáng)。CYP2D6、CYP2C19不同基因型的表型見(jiàn)表1，2。

3 CYP2D6、CYP2C19表型與SSRIs的劑量選擇

3.1CYP2D6表型與帕羅西汀、氟伏沙明的劑量選擇 帕羅西汀在體內(nèi)吸收、消除較慢，其主要經(jīng)CYP2D6代謝[11]，該酶易發(fā)生飽和，故帕羅西汀會(huì)出現(xiàn)過(guò)量蓄積的現(xiàn)象，個(gè)體間的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有較大差異[12-14]。2017版神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病協(xié)會(huì)(AGNP)的精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南推薦帕羅西汀谷濃度的治療窗為20～65 ng·mL-1[15]。多項(xiàng)研究表明[16-19]，與CYP2D6強(qiáng)代謝者相比，帕羅西汀在CYP2D6超強(qiáng)代謝者中的血漿濃度更低甚至無(wú)法檢出，而這部分患者存在一定的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前仍未明確界定帕羅西汀的最低治療濃度，但血漿濃度較低是抑郁治療失敗的危險(xiǎn)因素[20]，超強(qiáng)代謝的抑郁患者應(yīng)考慮使用一種不被CYP2D6廣泛代謝的SSRI，關(guān)于CYP2D6超強(qiáng)代謝者的帕羅西汀最佳初始劑量目前仍缺少研究數(shù)據(jù)。同樣，精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南推薦氟伏沙明谷濃度的治療窗為60～230 ng·mL-1 [21]，CYP2D6超強(qiáng)代謝型對(duì)氟伏沙明治療影響的研究證據(jù)有限，此類患者選擇一種不被CYP2D6廣泛代謝的SSRI可能是合理的。對(duì)于CYP2D6強(qiáng)或中代謝者，盡管可以預(yù)期中代謝者使用帕羅西汀或氟伏沙明時(shí)暴露量會(huì)增加，但現(xiàn)有研究并不支持對(duì)這兩個(gè)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。

研究表明，當(dāng)給予相同劑量的帕羅西汀或氟伏沙明時(shí)，與強(qiáng)代謝者比較，CYP2D6弱代謝者藥物暴露顯著增加[21-23]，導(dǎo)致發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)升高[24-25]，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)提示在CYP2D6活性降低患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用氟伏沙明。對(duì)于弱代謝者，應(yīng)選擇使用一種不被CYP2D6廣泛代謝的SSRI以預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)必須使用帕羅西汀或氟伏沙明時(shí)，應(yīng)將帕羅西汀劑量減少50%、氟伏沙明劑量減少30%，但是考慮到藥物劑型，將氟伏沙明劑量降低30%難以實(shí)現(xiàn)，故可將其劑量降低25%～50%，以預(yù)防不良事件發(fā)生[26]?；贑YP2D6表型的帕羅西汀、氟伏沙明給藥建議見(jiàn)表3，4。

表3 基于CYP2D6表型的帕羅西汀給藥建議

表4 基于CYP2D6表型的氟伏沙明給藥建議

3.2CYP2C19表型與西酞普蘭、艾司西酞普蘭和舍曲林的劑量選擇 艾司西酞普蘭是西酞普蘭的一種立體異構(gòu)體，在體內(nèi)主要經(jīng)CYP酶系代謝，其首先通過(guò)去甲基化生成S-去甲基西酞普蘭，然后進(jìn)一步去甲基化產(chǎn)生S-雙去甲基西酞普蘭[27]。CYP的3種同工酶CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6可能參與艾司西酞普蘭代謝，而GUTIERREZ等[28]研究結(jié)果顯示，當(dāng)CYP3A4抑制劑利托那韋與艾司西酞普蘭聯(lián)用時(shí)，對(duì)艾司西酞普蘭的代謝并無(wú)影響。HERRLIN等[29]研究表明，CYP2C19弱代謝型患者的艾司西酞普蘭血藥濃度明顯升高，而CYP2D6弱代謝型患者無(wú)此現(xiàn)象，提示其主要通過(guò)CYP2C19代謝，CYP3A4與CYP2D6可能對(duì)其代謝影響較小。CYP2C19基因多態(tài)性會(huì)顯著影響西酞普蘭的血藥濃度，是影響西酞普蘭抗抑郁療效的關(guān)鍵因素[30]。與強(qiáng)代謝者比較，CYP2C19超強(qiáng)代謝者中西酞普蘭、艾司西酞普蘭的暴露量顯著降低，從而導(dǎo)致治療失敗[31-34]。由于目前仍缺少足夠的研究數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算CYP2C19超強(qiáng)代謝者西酞普蘭、艾司西酞普蘭的初始劑量，若并用藥物及其他臨床因素允許，應(yīng)選擇一種不被CYP2C19廣泛代謝的SSRI。CYP2C19*17純合子具有比CYP2C19*17雜合子更強(qiáng)的代謝能力，可能從替代療法中有更大獲益[32-33]。

盡管CYP2C19中代謝者的西酞普蘭、艾司西酞普蘭血漿濃度可能升高，但現(xiàn)有研究并不支持對(duì)CYP2C19中代謝、強(qiáng)代謝者進(jìn)行劑量調(diào)整，而在弱代謝者中這兩種藥物血漿濃度會(huì)升高，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35-38]，應(yīng)選擇使用一種不被CYP2C19廣泛代謝的SSRI以預(yù)防潛在的藥物不良事件。當(dāng)弱代謝者必須使用西酞普蘭或艾司西酞普蘭時(shí)，應(yīng)考慮將初始劑量降低50%[26]。對(duì)于西酞普蘭，為避免QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)[39]，F(xiàn)DA建議將弱代謝者的劑量降低50%，且成人最大劑量為20 mg·d-1[40]。

CYP3A4與CYP2D6不參與舍曲林的N-去甲基化代謝，但CYP2C19與它具有較高親和力，并直接參與其代謝。此外，不同的CYP2C19基因型導(dǎo)致舍曲林藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著差異，藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示在CYP2C19弱代謝者中舍曲林的口服清除率降低，而在超強(qiáng)代謝者中代謝僅略微增加[41-42]。不僅如此，弱代謝患者較強(qiáng)代謝者有更長(zhǎng)的半衰期和較高的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)，口服舍曲林后血漿清除率顯著低于強(qiáng)代謝者，去甲舍曲林的達(dá)峰時(shí)間較強(qiáng)代謝者顯著延長(zhǎng)。強(qiáng)代謝者對(duì)舍曲林有一清晰的消除相，而弱代謝型患者體內(nèi)并不明顯[43]。以上研究提示CYP2C19基因多態(tài)性是造成舍曲林與去甲舍曲林穩(wěn)態(tài)血漿水平個(gè)體差異的主要因素。同時(shí)，中代謝患者的AUC高于強(qiáng)代謝者，但兩種基因代謝型差異并不影響舍曲林的治療效果[44]。然而，CYP2C19弱代謝者較正常代謝者的藥物副作用發(fā)生更頻繁[45]，因此，CYP2C19弱代謝者應(yīng)將劑量減少50%，或選擇一種不被CYP2C19廣泛代謝的SSRI。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)不建議對(duì)CYP2C19超強(qiáng)代謝者調(diào)整劑量，但是當(dāng)患者對(duì)足量的舍曲林維持劑量沒(méi)有應(yīng)答時(shí)應(yīng)考慮選擇一種不主要由CYP2C19代謝的SSRI替代舍曲林?；贑YP2C19表型的西酞普蘭、艾司西酞普蘭和舍曲林給藥建議見(jiàn)表5，6。

表5 基于CYP2C19表型的西酞普蘭、艾司西酞普蘭給藥建議

表6 基于CYP2C19表型的舍曲林給藥建議

3.3CYP2D6表型與氟西汀的劑量選擇 氟西汀主要經(jīng)CYP酶氧化代謝，其中主要代謝途徑N-去甲基代謝，其次為O-脫烷基代謝[46]，去甲氟西汀為氟西汀的N-去甲基代謝物，與母體藥物活性相似，半衰期更長(zhǎng)。HAMELIN與FJORDSIDE等研究提示CYP2D6為N-去甲基代謝的主要代謝酶，其基因多態(tài)性影響氟西汀代謝[47-48]。此外，氟西汀和去甲氟西汀均為CYP2D6的強(qiáng)抑制劑，因代謝產(chǎn)物去甲氟西汀不可逆地與CYP2D6結(jié)合致其失活，故氟西汀可抑制自身代謝[49]。但當(dāng)前有關(guān)CYP酶對(duì)其代謝調(diào)節(jié)的研究較少，且研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議。氟西汀經(jīng)CYP2D6轉(zhuǎn)化為S-去甲氟西汀，經(jīng)CYP2D6和CYP2C9轉(zhuǎn)化為R-去甲氟西汀，盡管R-去甲氟西汀的藥理活性較弱，但氟西汀和R/S-去甲氟西汀均會(huì)調(diào)節(jié)5-HT的再攝取。精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南推薦氟西汀谷濃度治療窗為60～230 ng·mL-1，氟西汀和去甲氟西汀谷總濃度治療窗為120～500 ng·mL-1。CYP2D6弱代謝者比強(qiáng)代謝者的氟西汀血漿濃度更高，但氟西汀加上去甲氟西汀血漿濃度的總和可能不會(huì)因CYP2D6表型不同而有顯著差異?，F(xiàn)階段，CYP2D6表型對(duì)氟西汀和去甲氟西汀血漿濃度總和的影響，以及二者濃度間的不平衡是否影響患者預(yù)后或安全性的相關(guān)研究匱乏，故當(dāng)CYP2D6超強(qiáng)代謝或弱代謝者使用氟西汀時(shí)需進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)或考慮選擇一種不被 CYP2D6廣泛代謝的SSRI替代氟西汀。

4 結(jié)束語(yǔ)

在全球范圍內(nèi)，抑郁癥發(fā)病率呈逐年上升之勢(shì)[50-51]，SSRIs作為一線治療藥物，其臨床應(yīng)用仍被藥物療效差、安全性低所困擾，探索基于基因多態(tài)性的SSRIs個(gè)體化治療是進(jìn)一步提升抗抑郁藥物治療水平的重要手段。我國(guó)CYP2D6、CYP2C19基因多態(tài)性理論與臨床研究不斷深入，以及CPIC、荷蘭藥物基因組學(xué)工作組等專業(yè)國(guó)際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)基于基因組學(xué)的SSRIs使用相關(guān)指南的發(fā)布，都為臨床抗抑郁藥物治療水平的提升、抑郁患者的個(gè)體化治療提供了參考。