岳曉萌，李鈺翔，趙緋麗，賈方紅 ，吳久鴻

(1.辛辛那提大學(xué)藥學(xué)院，美國俄亥俄州辛辛那提 45267；2.辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院，美國俄亥俄州辛辛那提 45267；3.紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)，澳大利亞新南威爾士州，紐卡斯?fàn)?2308；4.北京市衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)會藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專業(yè)委員會，北京 100101)

中國醫(yī)療衛(wèi)生投入逐年增加，國家醫(yī)療保險(簡稱：醫(yī)保)基金支出快速增長，國家醫(yī)療保障力度穩(wěn)步提升。《2019中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》發(fā)布最新數(shù)據(jù)顯示，中國衛(wèi)生總費用已占比國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product，GDP)的6.57%，高于除日本、韓國之外其他亞洲國家[1]。在醫(yī)療衛(wèi)生需求持續(xù)快速增長中，醫(yī)療質(zhì)量的提升將是未來發(fā)展的重要方向，對此，國家醫(yī)療衛(wèi)生體制改革(醫(yī)改)十年依然在路上。經(jīng)過系列改革，藥品所占比例在醫(yī)療衛(wèi)生總費用中在近年逐年降低。《2019中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》中，中國醫(yī)院2015年門診藥品占比為48.35%，住院藥占比為36.90%，至2018年底分別降至42.18%和27.88%[2]。盡管如此，醫(yī)保費用中，藥品的支出比例依然遠(yuǎn)高于國際平均水平。醫(yī)保經(jīng)費在藥品使用上仍然存在著費用高且結(jié)構(gòu)不合理的現(xiàn)狀。由于中國尚未形成完善的藥品目錄遴選機(jī)制及藥品退出機(jī)制，一些費用高且療效未得到有效數(shù)據(jù)支撐的藥物品種尚在醫(yī)保目錄中。國家藥物政策與藥品目錄制定制度中缺乏對藥品價格的及時調(diào)整，尤其缺少對高價藥品的降價措施，以及缺乏對療效不足和價值不大的藥品被及時退出目錄的制度性設(shè)計。

國家醫(yī)療保障局在近期出臺的《基本醫(yī)療保險用藥管理暫行辦法》和《2020年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案》中明確提出藥品退出醫(yī)保目錄機(jī)制的啟動，對未來國家基本醫(yī)療保險藥品目錄的優(yōu)化，藥品使用的合理走向，藥品費用占比空間的有效調(diào)整都有推進(jìn)作用。完善醫(yī)保目錄退出機(jī)制符合當(dāng)前醫(yī)保管理的現(xiàn)實需求，而了解國外的藥品退出機(jī)制及藥品評價和退出實施方法無疑會對我們開展此項工作帶來助力和借鑒。筆者基于歐洲部分有代表性的國家和美國的藥品目錄內(nèi)調(diào)整和退出機(jī)制的分析研究，提出對于設(shè)立中國醫(yī)保目錄調(diào)出機(jī)制的主要考慮因素和初步原則，期望對中國建立有效的藥品目錄退出機(jī)制提供幫助。

1 國際醫(yī)保目錄內(nèi)藥品調(diào)整和退出機(jī)制經(jīng)驗概述

目前，國際上許多國家和地區(qū)都有較為成熟的藥品調(diào)整和退出機(jī)制，通過動態(tài)的評估和調(diào)整來確保醫(yī)?；鸬氖褂眯?。相對于準(zhǔn)入，退出機(jī)制更具有挑戰(zhàn)性，且實施不易。通過梳理國際上主要國家和地區(qū)的醫(yī)保目錄內(nèi)藥品調(diào)整和退出的應(yīng)用情況，總結(jié)出中國在醫(yī)保目錄內(nèi)藥品調(diào)整和退出時可借鑒的方法。本部分的檢索范圍包括PubMed，The Lancet，MEDLINE，Research Gate等國外數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)(CNKI)，萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG)等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫的公開發(fā)表文獻(xiàn)，同時對各個國家和地區(qū)的政府網(wǎng)站進(jìn)行檢索，綜述其中與藥品調(diào)整和退出相關(guān)的內(nèi)容。

1.1藥品調(diào)整和退出的評估與決策機(jī)構(gòu) 研究發(fā)現(xiàn)，所有國家和地區(qū)都設(shè)有獨立于政府的評審機(jī)構(gòu)，并且在評審時會遵循固定的流程，這也保證在藥品調(diào)整和退出時公平性、透明性。評審機(jī)構(gòu)大多是由來自不同機(jī)構(gòu)并且具有醫(yī)療背景的專業(yè)人員組成。例如法國的透明委員會的成員組成包括醫(yī)生、藥劑師、方法學(xué)及流行病學(xué)、患者、消費者協(xié)會成員等，同時來自社會保障部、衛(wèi)生部、護(hù)理部、醫(yī)療保險基金、健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局的7名成員會提供咨詢服務(wù)[3]。

1.2藥品調(diào)整和退出頻率 根據(jù)國際經(jīng)驗，由于部分藥品在上市時其臨床有效性和安全性證據(jù)的不充分，存在一定的不確定性和風(fēng)險，因此有必要在藥品上市后基于真實世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行再評估，對藥品的臨床價值和經(jīng)濟(jì)價值作進(jìn)一步確認(rèn)[3-8]。但值得注意的是，除了法國和加拿大魁北克省，其余納入研究的主要國家和地區(qū)均沒有定期的藥品調(diào)整和退出機(jī)制[9-12]。法國的透明委員會正是基于新收集到的證據(jù)，每5年對報銷目錄內(nèi)藥品的臨床效益(Service Medical Rendu，SMR)和藥品與現(xiàn)行治療方式比較的療效改善程度(Amelioration du Service medical Rendu，ASMR)級別進(jìn)行重新評定，并基于此來調(diào)整先前的醫(yī)保決策，定期評估和調(diào)整機(jī)制可以在一定程度上減少醫(yī)保基金面臨的風(fēng)險。

1.3藥品調(diào)整和退出路徑 從國際經(jīng)驗看，藥品調(diào)整和退出主要有被動和主動兩種路徑，分別是由政府和由第三方私有保險機(jī)構(gòu)或公司主導(dǎo)的調(diào)整和退出。被動調(diào)整和退出是指由政府和第三方權(quán)威評估機(jī)構(gòu)對藥品進(jìn)行評審，根據(jù)評審結(jié)果做出藥品調(diào)整或退出的決定，并將結(jié)果公布給生產(chǎn)商。例如美國的藥品調(diào)整和退出即為被動調(diào)整，是由藥品福利管理機(jī)構(gòu)(Pharmacy Benefit Management，PBM)決定[13]。而主動調(diào)整和退出是指藥品生產(chǎn)商主動向藥品評審相關(guān)部門主動提交藥品調(diào)整的申請。研究發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)商主動提交退出申請的原因多為藥品從醫(yī)保目錄中退出后企業(yè)可以自由定價。

綜合國際經(jīng)驗可發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)國家和地區(qū)的藥品調(diào)整和退出都是由政府主導(dǎo)的，但在澳大利亞、日本等一些國家，藥品生產(chǎn)商根據(jù)藥品安全性、收益性和其他因素決定主動申請調(diào)整和退出藥品情況亦有。

1.4藥品調(diào)整和退出評審流程 法國有相對全面、系統(tǒng)的藥品調(diào)整和退出評審流程。法國透明委員會每5年會對醫(yī)保目錄內(nèi)的藥品重新評估一次，并將評估結(jié)果上報給國家衛(wèi)生管理局，由其根據(jù)重新評估的結(jié)果對是否降低某些藥品的補(bǔ)償比例或者將其從報銷目錄中調(diào)出[4]給出相關(guān)建議，并把這些建議上交給衛(wèi)生部，由衛(wèi)生部最終發(fā)布調(diào)整和調(diào)出決定。

同時，法國的藥品調(diào)整和退出的信息及時公開也具有一定的借鑒意義。首先，調(diào)整和退出的結(jié)果需要在政府公報“Journal Officiel”上公布，以確保公眾可以在第一時間收到消息，其次，調(diào)整和退出的決定也必須通知該藥品生產(chǎn)商。所有的這些公示都必須在藥品報銷狀態(tài)到期之前進(jìn)行公布，否則，藥品的報銷狀態(tài)默認(rèn)不改變。另外，藥品生產(chǎn)商可以有1個月的準(zhǔn)備時間來進(jìn)行答復(fù)透明委員會評估的結(jié)果或者申請審查。

1.5藥品調(diào)整和退出主要標(biāo)準(zhǔn) 藥品調(diào)整和退出的標(biāo)準(zhǔn)在各個國家之間有所差異，但綜合來看，其基本目的和核心觀點都是與評估新藥是否能夠被納入醫(yī)保報銷目錄的原則相一致。藥品的臨床價值和經(jīng)濟(jì)價值是藥品調(diào)整和退出評估時的關(guān)鍵因素，幾乎所有國家都在藥品調(diào)整和退出時參考了這兩方面的內(nèi)容[11，14-16]。其中，臨床標(biāo)準(zhǔn)主要關(guān)注藥物的療效和安全性問題，部分國家也會考慮疾病的嚴(yán)重程度；另外大部分國家也會綜合評估該藥品的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，若經(jīng)濟(jì)性不佳，則考慮調(diào)出或調(diào)整支付標(biāo)準(zhǔn)。

1.6藥品調(diào)整和退出方式 從國際經(jīng)驗看，藥品的調(diào)整和退出方式因不同情況而異。藥品評估的最優(yōu)情況是藥品具有臨床療效且經(jīng)濟(jì)性佳，則保留藥品在醫(yī)保目錄內(nèi)。如果藥品具有臨床療效但經(jīng)濟(jì)性不佳，則通過一些彈性調(diào)整和退出的方式來平衡藥品的成本與收益，以提高醫(yī)?；鸬睦眯?。例如，調(diào)整此類藥品的報銷狀態(tài)，降低藥品價格、支付標(biāo)準(zhǔn)，或者實行風(fēng)險共擔(dān)協(xié)議。但如果藥品的臨床療效和經(jīng)濟(jì)性都不佳時，其調(diào)整和退出方式則更為嚴(yán)格。但也并非所有國家都會將此類藥品直接調(diào)出目錄，英國即采用負(fù)面清單的方式對醫(yī)保目錄進(jìn)行柔性調(diào)整。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE)對評估后認(rèn)定風(fēng)險效益結(jié)果不佳的藥品給予“不報銷”的建議并發(fā)布指南，將藥品列入負(fù)面清單[11]。但值得注意的是，NICE“不報銷”的推薦僅供基層醫(yī)療基金會(Primary care trusts，PCTs)參考，由PCTs自行決定是否采納建議，決定藥品報銷與否，因而負(fù)面清單內(nèi)的藥品并不一定會被調(diào)出醫(yī)保目錄，見表1。

1.7藥品調(diào)整和退出時的溝通機(jī)制 支付方或評估機(jī)構(gòu)應(yīng)與各利益相關(guān)方進(jìn)行適當(dāng)溝通，保證藥品調(diào)整和退出的順利實施，而溝通的利益相關(guān)方主要為藥品生產(chǎn)商和公眾。根據(jù)國際經(jīng)驗，在多數(shù)國家企業(yè)均有機(jī)會就藥品的評估結(jié)果和調(diào)整決定與支付方/評估機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。在法國，企業(yè)可以對評估結(jié)果進(jìn)行申訴，并有長達(dá)一個月的準(zhǔn)備時間答復(fù)評估意見。其次是面對公眾的溝通，加拿大對此具有較為完善且成熟的溝通機(jī)制。在藥品調(diào)整和退出前，加拿大會提供替代藥物并為正在服用該藥物的患者制定過度程序，并對醫(yī)療人員、患者和公眾進(jìn)行教育。

1.8藥品調(diào)整和退出的負(fù)面影響 從國際經(jīng)驗看，不當(dāng)?shù)乃幤氛{(diào)整和退出政策可能造成負(fù)面影響和不確定的爭議。簡單粗暴的藥品調(diào)出結(jié)果不僅沒有起到有效調(diào)控醫(yī)保資源利用的作用，可能會影響患者的臨床獲益，甚至反而造成醫(yī)保費用的升高等不確定性。另一個較大的爭議主要圍繞藥品退出會對患者的用藥連續(xù)性造成較大影響。但值得注意的是，中國醫(yī)保目錄調(diào)整時調(diào)出的藥品主要為重點監(jiān)控品種和臨床療效不明確、經(jīng)濟(jì)價值不高的藥品，對于患者用藥延續(xù)性等方面的影響較小，從而在中國藥品調(diào)出帶來的負(fù)面影響相對較低。

2 國際藥品目錄退出機(jī)制對中國的啟示

2.1退出機(jī)制僅是報銷政策的輔助工具 目錄的退出機(jī)制在西方發(fā)達(dá)國家一般只是作為藥品定價、價格管控，以及藥物報銷政策的一個監(jiān)管輔助工具出現(xiàn)，因為藥品準(zhǔn)入的嚴(yán)謹(jǐn)而專注于目錄退出的相關(guān)文獻(xiàn)有限，往往需要從一篇論述整體藥品定價報銷政策的文獻(xiàn)中尋找相關(guān)目錄退出的闡述，這樣的研究方法效率不高，且有些關(guān)鍵文獻(xiàn)很多是非英語發(fā)表，或者是不公開的政策黑箱以及需要高價購買的私人研究機(jī)構(gòu)報告。西方發(fā)達(dá)國家的研究人員發(fā)表較多的是關(guān)于藥品從目錄退出后所產(chǎn)生的對患者和醫(yī)療費用的研究。這些研究可為未來在中國實行目錄退出機(jī)制時有可能產(chǎn)生的影響提供相關(guān)研究參考。

表1 西班牙、法國、美國、英國及芬蘭的藥品調(diào)出機(jī)制對比

2.2不同國家退出機(jī)制解決問題的側(cè)重點不同 本報告主要列舉數(shù)個國家的藥品退出政策，不難發(fā)現(xiàn)這些國家實行退出機(jī)制的主要目的在于成本控制，但都是在不得已情況下采取的方法。除了退出機(jī)制，歐美國家還有其他成本控制監(jiān)管工具，歐洲國家同時也在探索新的工具，比如風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議。各個國家之間使用退出機(jī)制的方法和目的各有不同。比如，西班牙是為了解決過量處方的問題；法國是為了解決在監(jiān)管寬松時代上市的質(zhì)量不高的老舊藥品問題；美國是為了解決藥企在患者創(chuàng)新藥使用中的優(yōu)惠券政策問題[17-21]。西班牙采用了讓治療輕微癥狀的藥品退出目錄，增加共付定額手續(xù)費，減少報銷率；法國在對所有藥品重新評估后，對部分藥品采用了退出，對部分藥品采用了減少報銷比率；美國在提供排除清單的同時提供了替代清單[22-24]。

2.3建立國家藥品評價中心并嚴(yán)格把關(guān)新藥上市與醫(yī)保準(zhǔn)入尤為重要 許多國家和地區(qū)新藥上市準(zhǔn)入的質(zhì)量把控很嚴(yán)，不僅要求藥品的臨床療效和安全性要可靠，有些國家和地區(qū)對新藥上市的經(jīng)濟(jì)性也有要求，甚至必須提供該產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)性研究結(jié)果和評估數(shù)據(jù)報告，有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢方給予市場準(zhǔn)入和醫(yī)保報銷。許多國家，如英聯(lián)邦國家等有自己的國家評價機(jī)構(gòu)(如NICE)，對國家基本藥物或國家醫(yī)保目錄藥品開展系統(tǒng)的衛(wèi)生技術(shù)評估和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，將產(chǎn)品臨床使用的價值前置。這些值得中國學(xué)習(xí)與借鑒，將評估前置無疑是提高管理效率的最佳辦法。

3 討論

中國藥品退出機(jī)制亟待建立，尋求科學(xué)、公正、可行、合理的退出方法非常重要?！痘踞t(yī)療保險用藥管理暫行辦法》為退出機(jī)制的完善確定了指導(dǎo)原則。然而與調(diào)入相比，調(diào)出機(jī)制有其特殊的技術(shù)和行政挑戰(zhàn)，相關(guān)工作也更加艱巨。目前的《管理辦法》以及《工作方案》為退出機(jī)制確立良好的政策框架，對于優(yōu)化醫(yī)保目錄品種具有重要意義。但落實退出機(jī)制需要平衡多方因素，要設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u估方法，具體可行的操作流程[25]。了解與借鑒歐美國家的退出機(jī)制對中國有啟示意義，借鑒它國思路不能照搬它國做法，要建立符合中國國情和醫(yī)療制度現(xiàn)況，以及能解決中國過去醫(yī)藥領(lǐng)域遺留問題痛點，并能解決及預(yù)防未來可能演變出新的問題的退出機(jī)制?？紤]到藥品退出機(jī)制對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和醫(yī)療體系的巨大影響，要有制度性設(shè)計和采取確實可行的實施方法，要結(jié)合國家衛(wèi)健委藥品綜合評價動態(tài)監(jiān)控和國家藥監(jiān)局藥品上市后再評價的相關(guān)政策進(jìn)行，要結(jié)合國家醫(yī)保局近期與遠(yuǎn)期醫(yī)保制度改革之戰(zhàn)略思考，以及必須開展有質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價和衛(wèi)生技術(shù)評估[26]。就目前文獻(xiàn)看，中國與當(dāng)年法國情況有相似之處，中國現(xiàn)有國家醫(yī)保藥品目錄和國家基本藥物目錄中均有在監(jiān)管寬松時期批準(zhǔn)上市的藥品，其臨床使用及占用基金數(shù)額較大。要借鑒國際經(jīng)驗，建立與形成常態(tài)化的中國評估制度。可能情況下，建議國家應(yīng)分步實施對中國國家基本藥物目錄和國家醫(yī)療保險藥品目錄中的全部品種開展衛(wèi)生技術(shù)評估和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。理順支付策略、提升支付效率、提高支付效果并最終提升中國人民的健康總水平。

志謝：衷心感謝北京協(xié)和醫(yī)院李大魁主任藥師對藥品退出機(jī)制論文撰寫的悉心指導(dǎo)和卓有成效與價值的意見建議。