張利芳 郭 泰 張麗亞 劉改珍 蘆 芳

蒽環(huán)類藥物是目前臨床治療乳腺癌的主要化療藥物，然而其引起的心臟毒性是導致癌癥患者死亡的主要原因［1］。目前臨床在化療過程中會常規(guī)評估蒽環(huán)類藥物對患者左室功能的影響，而其對右室功能影響的研究較少。自動瓣環(huán)運動定量（automatic tracking of motion annular displacement，aTMAD）技術是基于斑點追蹤技術發(fā)展的新技術，可快速評估右室整體功能，且不受右室形態(tài)結構及測量角度的影響。本研究應用aTMAD 技術評價蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者化療前后右室收縮功能的影響，旨在探討其臨床應用價值。

資料與方法

一、研究對象

選取 2018 年 10 月至 2019 年 12 月于我院乳腺外科行手術或穿刺活檢首次診斷為乳腺癌的女性患者50 例，年齡28～69 歲，平均（52.78±10.08）歲。其中浸潤性導管癌35 例，小葉原位癌13 例，黏液癌2 例。均行至少4個周期表柔比星+環(huán)磷酰胺方案治療，21 d為一周期。排除標準：①左室射血分數(shù)（LVEF）＜50%；②先天性心臟病、高血壓病、糖尿病、缺血性心肌病、肺栓塞、阻塞性肺疾病等影響右室功能的疾?。虎蹐D像質(zhì)量不清晰。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，受檢者均知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用Philips EPIQ 7C 彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1 探頭，頻率 1～5 MHz；配備 QLAB 分析軟件。分別于化療前和化療第2、4 周期后3 d 天內(nèi)行超聲心動圖檢查。受檢者取左側臥位，連接心電圖，囑平靜呼吸，調(diào)節(jié)增益至最佳圖像。先行二維超聲心動圖檢查，雙平面Simpson 法測量LVEF、右室面積變化率（RVFAC），M 型超聲測量三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）。存儲連續(xù)4 個心動周期以右室為主的心尖四腔心切面動態(tài)圖像，清晰顯示心內(nèi)膜及三尖瓣環(huán)。

2.圖像分析：①將取樣點分別放置于三尖瓣環(huán)右室游離壁側、室間隔側及心尖部，系統(tǒng)自動勾勒出感興趣區(qū)，手動調(diào)整感興趣區(qū)使其寬度與室壁厚度一致，獲取右室各節(jié)段應變曲線及右室整體縱向應變（RVGLS）。②aTMAD 技術測量三尖瓣環(huán)位移（TAD）。將取樣點分別放置于三尖瓣環(huán)右室游離壁側、室間隔側及右室心尖處，軟件自動生成各取樣點位移-時間曲線圖，獲得三尖瓣環(huán)右室游離壁收縮期峰值位移（T1）、三尖瓣環(huán)間隔收縮期峰值位移（T2）、三尖瓣環(huán)連線中點峰值位移（Tm）及Tm 與右室舒張期末期最大縱徑比值（Tm%）。以上測值均測量3次以上取平均值。

3.重復性檢驗：分別隨機選取15 個化療前、化療第2 周期后及化療第4 周期后圖像，2 周后由同一觀察者及另一觀察者分別對上述圖像重新分析，計算觀察者內(nèi)及觀察者間的組內(nèi)相關系數(shù)（ICC）。

4.化療方案：注射用鹽酸表柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H19990280），每次100 mg/m2，間隔21 d 重復使用；注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字：H14023686），每次1000 mg/m2，間隔21 d 重復使用。蒽環(huán)類藥物的累積劑量按單位體表面積的累積量（100 mg/m2）進行周期遞增計算。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、化療前后一般資料和二維超聲心動圖參數(shù)比較

乳腺癌患者化療前后各周期的心率、收縮壓、舒張壓及體表面積比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。與化療前比較，化療第4 周期LVEF、RVFAC 及TAPSE均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表1 化療前后各周期一般資料比較（）

表1 化療前后各周期一般資料比較（）

1 mm Hg=0.133 kPa

化療前化療第2周期化療第4周期體表面積（m2）1.69±0.13 1.68±0.12 1.67±0.16時間 心率（次/min）79.01±8.78 78.66±8.39 79.18±7.89收縮壓（mm Hg）119.96±10.65 119.51±10.34 120.03±10.70舒張壓（mm Hg）72.88±7.39 72.68±7.19 73.06±6.80

表2 化療前后各周期二維超聲心動圖參數(shù)比較（）

表2 化療前后各周期二維超聲心動圖參數(shù)比較（）

與化療前比較，*P＜0.05。LVEF：左室射血分數(shù)；RVFAC：右室面積變化率；TAPSE：三尖瓣環(huán)收縮期位移

TAPSE（mm）20.43±2.34 19.69±1.57 17.53±1.44*33.968＜0.001時間化療前化療第2周期化療第4周期F值P值LVEF（%）67.85±4.16 67.04±3.47 63.35±4.49*17.431＜0.001 RVFAC（%）48.51±4.08 47.38±1.97 43.72±2.85*26.400＜0.001

二、化療前后RVGLS和aTMAD參數(shù)比較

化療前后各周期RVGLS比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=103.929，P＜0.001），化療第2、4周期后RVGLS均低于化療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。化療前后各周期T1、T2、Tm 及Tm%比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=109.624、50.449、93.409、173.744，均P＜0.001），化療第2、4周期后T1、T2、Tm 及 Tm%均較化療前明顯減低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3和圖1，2。

三、aTMAD 參數(shù)與RVFAC、TAPSE 及 RVGLS 的相關性分析

化療前后各周期Tm%與RVGLS 均呈強相關，與RVFAC、TAPSE 均呈弱相關；而T1、T2、Tm 與RVFAC、TAPSE、RVGLS均無明顯相關性。見表4。

四、各超聲參數(shù)與蒽環(huán)類藥物累積劑量的相關性分析

RVGLS、T1、T2、Tm 及Tm%與藥物累積劑量均呈顯著負相關（r=-0.785、-0.852、-0.730、-0.765、-0.862，均P＜0.05）。RVFAC、TAPSE 與藥物累積劑量均呈弱相關（r=-0.502、-0.530，均P＜0.05）。

五、各超聲參數(shù)預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷效能

化療第 4 周期后 TAPSE、RVFAC、RVGLS 及 Tm%預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的曲線下面積分別為0.819、0.774、0.942、0.930。TAPSE 截斷值為16.71%，敏感性為76.7%，特異性為85.7%；RVFAC 截斷值為40.48%，敏感性為90.7%，特異性為57.1%；RVGLS 截斷值為-18.35%，敏感性為90.7%，特異性為85.7%；Tm%截斷值為15.15%，敏感性為95.3%，特異性為85.7。見圖3。

表3 化療前后各周期RVGLS和aTMAD參數(shù)比較（）

表3 化療前后各周期RVGLS和aTMAD參數(shù)比較（）

與化療前比較，*P＜0.05；與化療第2周期比較，#P＜0.05。RVGLS：右室整體縱向應變；aTMAD：自動瓣環(huán)運動定量；T1：三尖瓣環(huán)右室游離壁收縮期峰值位移；T2：三尖瓣環(huán)間隔收縮期峰值位移；Tm：三尖瓣環(huán)連線中點峰值位移；Tm%：三尖瓣環(huán)連線中點峰值位移與右室舒張末期最大縱徑比值

時間RVGLS（%）aTMAD參數(shù)Tm%（%）19.85±1.21 17.08±1.11*14.90±1.62*#173.744＜0.001化療前化療第2周期化療第4周期F值P值-24.74±2.26-21.56±2.24*-18.48±2.00*#103.929＜0.001 T1（mm）23.71±2.68 19.64±1.31*16.90±1.87*#109.624＜0.001 T2（mm）13.38±1.23 12.49±1.11*10.02±2.50*#50.449＜0.001 Tm（mm）18.14±1.79 15.67±1.04*14.04±1.60*#93.409＜0.001

圖1 化療前后心尖四腔心切面RVGLS測量圖

圖2 化療前后心尖四腔心切面三尖瓣環(huán)位移-時間曲線圖

表4 化療前后各周期Tm%與RVFAC、TAPSE及RVGLS的相關性

圖3 TAPSE、RVFAC、RVGLS 及Tm%預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的ROC曲線圖

六、重復性檢驗

RVGLS 和Tm%在觀察者內(nèi)ICC值分別為0.891、0.937，觀察者間ICC值分別為0.850、0.890。RVGLS在觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性界限分別為-2.89～3.51、-4.78～4.72；Tm%在觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性界限分別為-2.14～1.46、-3.28～3.05。

討 論

化療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分，可明顯提高患者的治愈率，然而化療藥物所致的心血管并發(fā)癥嚴重影響患者的生存質(zhì)量和生存率。目前對于蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的機制尚不明確，有研究［2-4］表明自由基的形成和氧化應激作用可導致心肌細胞壞死，從而影響心肌收縮功能。既往研究［5-6］表明，蒽環(huán)類藥物治療期間對左、右心室的功能均有影響。本研究中常規(guī)超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)化療第4周期后LVEF、RVFAC及TAPSE均較化療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），也表明化療過程中患者左室和右室功能均已受損。由此可見，化療后早期評估右室功能與左室同樣重要。

本研究應用aTMAD 技術評價蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者右室收縮功能的影響，該技術不受右室形態(tài)結構及測量角度的影響，操作簡便、迅速。多項研究［7-9］結果表明，aTMAD 參數(shù)能夠定量評價患者右室整體收縮功能。本研究結果也顯示，化療第2、4 周期后T1、Tm 及Tm%均較化療前減低（均P＜0.05），表明右室心肌收縮功能在化療早期已降低；T2 由于受左室影響較大，代表左室收縮功能，在化療第2、4 周期后亦減低，說明左室和右室收縮功能受損幾乎同步。通過對各超聲參數(shù)與藥物累積劑量進行相關性分析后發(fā)現(xiàn)，RVGLS、T1、T2、Tm及Tm%與藥物累積劑量均呈負相關（r=-0.785、-0.852、-0.730、-0.765、-0.862，均P＜0.05），且相關程度高于常規(guī)二維超聲參數(shù)RVFAC、TAPSE。說明隨著化療藥物累積劑量的不斷增加，患者右室收縮功能逐漸減低，且RVGLS 和aTMAD 參數(shù)在藥物累積劑量達200 mg/m2時已發(fā)生減低，較常規(guī)超聲（藥物累積劑量達400 mg/m2）能更早期、有效地發(fā)現(xiàn)化療藥物對心肌功能的影響。與Kaisa 等［10］研究結果一致，表明低至中等劑量的蒽環(huán)類藥物即可對右室的縱向收縮功能產(chǎn)生負面影響，aTMAD 技術是早期評估蒽環(huán)類藥物心臟毒性的一種新的快速方法。

本研究相關性分析結果顯示，T1、T2、Tm 與RVFAC、TAPSE、RVGLS 均無明顯相關性；而化療前后各周期Tm%與RVFAC、TAPSE、RVGLS均呈正相關（r=0.848、0.748、0.795，均P＜0.05），其中Tm%與RVGLS 相關性最好。分析其原因可能為：Tm%屬于標準化位移指標，排除了不同個體右室長徑差異的影響，可以更準確地評估未出現(xiàn)明顯臨床癥狀患者的右室整體收縮功能。Ahmad 等［11］研究表明 aTMAD 參數(shù)中的 Tm%與心臟MRI 測得右室射血分數(shù)高度相關，且與傳統(tǒng)M型超聲相比可以更快速、簡便地評價右室功能。本研究ROC曲線分析結果顯示，RVGLS評價蒽環(huán)類藥物心臟毒性的截斷值為18.35%，敏感性為90.7%，特異性為85.7%，曲線下面積0.942；Tm%的截斷值為15.15，敏感性為95.3%，特異性為85.7%，曲線下面積0.930。說明RVGLS 和Tm%在預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性方面均較敏感，診斷價值高。本研究對RVGLS 和Tm%進行重復性檢驗，結果顯示RVGLS和Tm%觀察者內(nèi)的ICC分別 為 0.891、0.937，觀 察者 間 的ICC分 別 為 0.850、0.890，二者的ICC均大于80%，說明RVGLS 和Tm%在觀察者內(nèi)及觀察者間測量右室功能的變異率較低，測量結果可信度較高。再者aTMAD 技術在操作過程中對患者圖像質(zhì)量要求低，Tm%的測量過程較RVGLS簡便，所需時間更短，可明顯提高臨床工作效率。

綜上所述，應用aTMAD 技術可以早期、敏感地評估化療患者右室收縮功能障礙，且簡便易行、重復性好，是評估蒽環(huán)類藥物化療后右室收縮功能受損的新指標，值得臨床推廣。但本研究樣本量較小，結果尚需大樣本研究進一步證實；化療藥物對患者遠期心臟功能的影響未進行追蹤隨訪。