黃穎敏（綜述） 陳智毅（審校）

早產是全球5 歲以下兒童死亡的第二大原因，目前已成為衡量一個國家的健康指標之一。根據(jù)WHO 定義，早產是指妊娠＜37周分娩，其上限值全球統(tǒng)一，但因各國新生兒治療水平的差異，其下限值設定不同［1］，我國以妊娠滿28 周但不足37 周分娩作為早產的診斷標準。宮頸是維持妊娠的重要解剖結構，是妊娠中期產科監(jiān)測的重要部位。超聲具有無輻射、適用性廣及操作簡便等優(yōu)勢，臨床通過評估宮頸作為預測早產的常用手段。本文就超聲技術評估妊娠宮頸在預測早產的應用現(xiàn)狀及進展進行綜述。

一、經陰道超聲檢查

應用經陰道超聲檢查測量宮頸長度（cervical length，CL）是識別早產風險孕婦的有效方法，其重復性高，觀察者內部差異率可低至5%［2］。單獨CL預測早產具有實用性、無創(chuàng)性等優(yōu)勢，但其敏感性和陽性預測值較低，目前各國學者研究通過聯(lián)合其他指標如胎兒纖連蛋白（fetal fibronectin，F(xiàn)FN）、孕婦危險因素以提高其預測早產的敏感性。

1.CL：CL 預測早產的特異性與選擇的閾值有關，CL 越短，預測早產的效能越好。研究［3］發(fā)現(xiàn)CL≤20 mm 預測妊娠≤34 周早產的特異性為99.9%；CL≤30 mm時特異性下降至90.1%；CL≤35 mm 時特異性進一步下降至65.5%。由于CL 及其測量孕齡與早產存在相關性［4］，故CL聯(lián)合孕齡預測早產具有重要的臨床意義。雖然短CL 與早產的相關性研究主要在妊娠中期進行［5-6］，但研究［7］表明妊娠早期測量CL 仍可發(fā)現(xiàn)部分具有早產風險的孕婦。有學者［8］發(fā)現(xiàn)妊娠晚期測量CL 預測早產的效能較妊娠中期高（曲線下面積0.725 vs.0.610）。由于妊娠是一系列生理改變的動態(tài)過程，應用CL 的縱向改變不但可預測早產，還能表征不同早產類型。不同早產表型的宮頸縮短速率相似，在早產誘發(fā)分娩前持續(xù)4 周以上或更長時間［9］。因此，個體化評估整個妊娠期的CL 變化可提高其預測早產的能力和對早產過程的理解。此外，目前關于早產低風險孕婦是否進行CL 普遍篩查也存在爭議。長期以來，臨床醫(yī)師主要關注于識別和管理早產高風險孕婦，但有研究［10］指出有早產史的孕婦中僅10%再次發(fā)生早產。雖然有學者［11］報道短CL 預測早產的準確率僅55%，但當具有早產高危因素的孕婦合并短CL 時，預測早產準確率提高至69%。一項由163 例無早產史合并短CL 的低風險孕婦參與的回顧性研究［6］發(fā)現(xiàn)，該類孕婦在妊娠＜24 周時發(fā)生宮頸擴張或流產的風險顯著增加，且CL＜15 mm者約占半數(shù)，為CL 在15～25 mm 者的4 倍（42.5% vs.11.9%），提示根據(jù)CL 的梯度變化可對低風險人群進行早產危險分層。然而，在這些低風險人群中，短CL 者的早產發(fā)生率不高。有學者［12］發(fā)現(xiàn)CL＜15 mm 和CL 為10～20 mm 的孕婦早產發(fā)生率僅1.7%和2.3%?？紤]被篩查人群中短CL 的發(fā)生率、CL 識別早產的能力及早產診治的效果等均可影響CL 普遍篩查計劃預測早產的效能。雖然CL 預測早產的敏感性和陽性預測值低，權衡早產代價與診治早產的經濟效益，臨床仍建議對低風險孕婦進行CL 普遍篩查以降低早產率［10］。

2.CL 聯(lián)合FFN：FFN 是在羊膜、蛻膜或滋養(yǎng)細胞中發(fā)現(xiàn)的一種細胞外基質糖蛋白，其水平升高可能與早產風險增加相關。臨床常以50 ng/ml 作為FFN 診斷早產的閾值。研究［13］發(fā)現(xiàn)CL 為 15～30 mm 時，F(xiàn)FN≥50 ng/ml 對胎膜完整且有早產癥狀孕婦的早產診斷具有重要價值。由此可見，短CL 的閾值設定可影響FFN 對預測早產的效能。然而，單獨FFN 作為有癥狀孕婦發(fā)生早產的陽性預測指標，其價值有限。一項對有先兆流產癥狀的初產婦進行的回顧性研究［14］發(fā)現(xiàn)，CL＜15 mm是妊娠＜37周或＜34 周早產的危險因素，而較高水平的 FFN（≥200 ng/ml）是14 d 或28 d 內分娩的危險因素。因此，F(xiàn)FN 作為預測分娩結局的指標之一，主要參與預測近期內分娩。與單一指標相比，CL聯(lián)合FFN 可提高預測早產的效能。有研究［15］對105 例既往有早產病史的無癥狀孕婦進行前瞻性分析，結果發(fā)現(xiàn)CL≤25 mm聯(lián)合FFN≥50 ng/ml 預測妊娠＜35 周分娩的敏感性63.6%，陰性預測值95.1%。但也有學者［16］對9410 例孕婦進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FN、CL及兩者聯(lián)合應用預測妊娠＜37周早產的受試者工作特征曲線的曲線下面積（AUC）分別為0.59、0.67、0.67，表明CL 聯(lián)合FFN 應用并不能準確預測早產。目前關于該主題的研究仍限于初步的觀察性探索，期待未來有高質量的依據(jù)證明CL聯(lián)合FFN能提高預測早產的效能。

3.由CL、FFN 及危險因素構建的臨床輔助決策支持系統(tǒng)：為了提高早產的診斷準確率，有學者［17-20］將CL、FFN 及危險因素相結合研發(fā)精準量化早產風險的臨床輔助決策支持系統(tǒng)，簡稱QUiPP，以提供近期在1、2、4周內和妊娠＜30周、＜34周、＜37周分娩的個體化早產風險百分率。與CL、FFN 等定量指標相似，QUiPP 的診斷效能受風險閾值限制。Watson 等［17-18］在構建QUiPP 過程中發(fā)現(xiàn)，將7 d 內分娩的風險閾值設定為1%、5%、10%時，可分別避免81.0%、89.4%、86.7%的干預率，故建議將7 d 內分娩的風險閾值設為5%，作為合理實施干預早產措施的閾值，可使假陰性測試結果控制在假陽性者的19 倍，以確保對早產高風險人群進行管理。然而，QUiPP 基于閾值的有效性應用得到部分學者的質疑。Goodfellow 等［19］指出將CL 替換為風險閾值＞10%的QUiPP 作為治療早產的觸發(fā)條件，干預率將增加一倍（20%vs.42%），但該閾值未能有效避免過度治療，接受早產干預的孕婦近50%，且識別早產人群的效能較低，未足月胎膜早破或妊娠＜34 周早產的孕婦中仍有46%未能接受干預。為了提高QUiPP 的可靠性和通用性，有學者［20］在上述研究的基礎上創(chuàng)建了改良新版本。但關于不同群體是否適用、如何選擇監(jiān)測時機、探討最優(yōu)效能閾值等問題仍有待大樣本、多中心數(shù)據(jù)研究進一步分析。

二、超聲彈性成像技術

軟化是宮頸成熟的標志，應用超聲彈性成像技術檢測宮頸硬度變化可預測妊娠結局。超聲彈性成像技術可提供組織硬度力學信息，表達直觀且可重復性高，可應用于宮頸以探討妊娠期宮頸硬度變化、宮頸機能不全檢測、早產預測等。目前常用于測量宮頸的彈性成像技術主要有應變彈性成像（strain elastography，SE）和剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）。

1.SE：評估對組織施加外力時的形變量，可用應變率比值（strain ratio，SR）、彈性成像指數(shù)及彈性成像評分等進行半定量評估。研究［21］指出 CL 與 SR 呈負相關，且前唇和宮頸管 SR 隨胎齡和bishop 評分的增加而明顯變小，而后唇SR 隨著胎次、孕婦年齡及體質量的增加而明顯變大，證明不同部位的宮頸彈性應變量與bishop 評分和其他母體因素顯著相關。這為探索早產病因、提高早產診斷準確率提供了研究思路。雖然早產與宮頸彈性應變量相關，但目前尚未建立SE 評估妊娠宮頸的標準，評估部位、檢測方法等仍未完全規(guī)范。既往研究［22-23］應用SE探討了不同區(qū)域的宮頸硬度對預測早產的影響，但結論各不相同。Gesthuysen等［24］指出，應變彈性成像指數(shù)和評分較CL在預測早產方面具有更高的潛力，其AUC 分別為0.8059、0.7716 及0.7631。且聯(lián)合所有宮頸彈性應變量預測早產的效能較任一單個變量提高，其聯(lián)合AUC 為0.8987?；诔晱椥猿上窦夹g應用于宮頸的優(yōu)越性，有學者［25］研發(fā)了多參數(shù)半定量應變彈性成像技術——E-cervix，用于評估宮頸硬度以預測早產，其通過彈性圖像的不同顏色評估了宮頸形變量，自動分析宮頸感興趣區(qū)域的CL 及多種可重復的彈性模量，該新技術的開發(fā)應用將有望提高早產診斷的準確性和客觀性。

2.SWE：為無創(chuàng)獲取組織硬度信息的定量技術。應用SWE可量化妊娠期宮頸硬度變化。研究［26］表明宮頸硬度變化量以近端軟化最為顯著，而遠端變化最小。隨著妊娠進展，宮頸剪切波速度（shear wave velocity，SWV）每周約降低4%，且沿著宮頸長軸方向從近端到遠端的宮頸SWV 存在空間梯度下降。SWE可客觀定量評估宮頸硬度，有助于增加臨床對預測早產的信心。一項前瞻性研究［27］發(fā)現(xiàn)，與CL比較，由SWE量化的宮頸硬度變化預測妊娠＜37周和＜34周早產的診斷效能分別提高4.5倍和21 倍；兩者聯(lián)合診斷效能分別提高18 倍和120 倍。加之SWV 的掃查方法和操作等因素并不影響其評估宮頸硬度的敏感性［28］，有望成為預測早產的新方法，但仍需繼續(xù)完善標準化操作流程和明確不同群體在不同妊娠時期的參考值范圍。

三、超聲組織定征

超聲組織定征是探討組織聲學特性與病理關系的無創(chuàng)性超聲檢測技術，檢查內容包括聲衰減、背向散射、組織硬度和回聲強度等，還可采用測量超聲參數(shù)（聲速、衰減和散射）與組織成分對照等進行組織定征研究。通過獲取宮頸組織異質性和微結構變化等信息，探討宮頸重塑與宮頸組織成分的聯(lián)系。宮頸細胞外基質膠原蛋白對宮頸重塑起關鍵作用，而反向散射和衰減參數(shù)可定量表征宮頸膠原蛋白和水合作用，可作為宮頸重塑的潛在生物學標記，有望應用于臨床預測早產［29］。在宮頸結構和功能的研究中，宮頸口附近環(huán)形分布的平滑肌易被忽略，但其對妊娠的維持也有一定作用。Santoso 等［30］研究發(fā)現(xiàn)宮頸平滑肌細胞收縮與有效散射體直徑相關。然而，目前關于宮頸平滑肌細胞收縮等相關問題仍未解決，如孕婦宮頸平滑肌細胞是否收縮，以及異常收縮是否與早產或產后并發(fā)癥相關等。此外，基于超聲的粘彈性成像已作為常規(guī)超聲的補充手段，提供了更多有關宮頸的生物力學特性信息；光聲成像提供組織功能和分子信息，也顯示出巨大的診斷潛力，已有學者［31］將超聲、粘彈性成像及光聲成像配對使用形成多模態(tài)成像系統(tǒng)，實現(xiàn)宮頸組織結構與功能的信息互補。超聲組織定征技術可增加宮頸結構與功能的認識，可促進該領域的分子水平研究，為預防早產提供新的探索思路。

四、宮頸紋理分析

定量紋理分析已被證明可在妊娠期從宮頸超聲圖像中提取宮頸異質性信息，用于預測胎齡和早產［31］。該方法在預測早產方面顯示出較高的敏感性，雖然尚未經過大規(guī)模數(shù)據(jù)驗證，但將其作為定量監(jiān)測宮頸成熟的臨床工具仍值得期待。

五、小結與展望

綜上所述，誘發(fā)早產的因素很多，且不同類型的早產表型各異。多種病理生理改變均可導致宮頸重塑的早產終末共同途徑，故了解由不同途徑導致早產發(fā)生的上游信息對防治早產具有重要價值。獲取病因信息的精準診斷及多種不同性質指標綜合預測早產將是未來診斷早產的發(fā)展方向，不斷進步的超聲技術將有助于提高評估早產風險的診斷準確性，對探索、明確早產發(fā)病機制具有推動作用，有助于實現(xiàn)早產個體化精準防治。