李士新，韓瑞瑞，張 錦

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000)

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在我國均居于前列，除臨床常見腺癌外，還存在其他類型，如胃腺鱗癌、胃鱗癌、胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲胎蛋白陽性胃癌(AFPGC)及胃肝樣腺癌等。這些類型胃癌發(fā)病率較低，臨床上比較罕見，具有獨特的組織學(xué)特點和病理特征，且臨床表現(xiàn)無顯著特異性，易被忽視[1]。甲胎蛋白(AFP)是一種主要產(chǎn)生于胎兒的肝臟和卵黃囊中的α球蛋白。近年來，胃腸道腫瘤、肺癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌等均表達(dá)AFP被相繼報道，其中胃癌表達(dá)AFP是最多見的。本院收治1例AFPGC，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)AFPGC的臨床特征及預(yù)后，報道如下。

1 臨床資料

患者，女，65歲，農(nóng)民，陜西安塞人。以“間斷腹痛4年，復(fù)發(fā)并加重1月”主訴于2019年10月8日入本院。否認(rèn)肝炎、婦科疾病史。

入院查體：體溫：36.2 ℃，脈搏：84次/分，呼吸：20次/分，血壓：126/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高：150 cm，體重：45 kg。神志清，精神可，心肺未見異常。腹平坦，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈顯露，腹肌軟，上腹部壓痛陽性，以劍下為著，無反跳痛，上腹正中可觸及一包塊，質(zhì)硬，邊界不清，活動度差，肝、脾肋下未觸及，墨菲征陰性，肝區(qū)、脾區(qū)、雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音未叩出，腸鳴音3～4次/分，雙下肢無水腫。

輔助檢查：(1)2019年10月8日本院腹部B超檢查：胃體部胃壁增厚，考慮胃占位性病變，建議胃鏡檢查；胰腺所見低回聲，考慮腫大淋巴結(jié)，建議進(jìn)一步檢查；胃周淋巴結(jié)腫大；膽囊多發(fā)結(jié)石；肝、脾、雙腎大小、圖形未見異常。(2)胃鏡檢查：黏液池潴留液中等量。體竇部腔變形略狹窄，于體部小彎前后壁及竇部小彎前壁處可見腫物隆起腔內(nèi)生長，中部呈“潰瘍”樣缺損，底不平，表面污穢，周邊隆起呈堤狀，活檢質(zhì)脆。胃鏡診斷：胃體竇部癌(潰瘍浸潤型)，見圖1。(3)病理學(xué)檢查(19-17250)回報：低分化腺癌，局部為黏液細(xì)胞癌。(4)實驗室檢查：腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原(CEA)：20.59 ng/mL，AFP：1 210 ng/mL。肝功、乙肝五項指標(biāo)未見異常。(5)上腹部增強(qiáng)CT：胃體部壁不均勻增厚，考慮胃癌，肝胃間隙及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。肝S7段稍高密度影，考慮良性病變，見圖2。(6)肝硬化、肝Ca特異性對比劑增強(qiáng)掃描(普美顯)：符合胃體竇部癌，胃體竇部周圍、肝胃間隙及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)；肝S7段小結(jié)節(jié)灶，多考慮良性病變，少量腹水。(7)盆腔磁共振(MR)平掃：盆腔少量積液，雙側(cè)腹股溝區(qū)小淋巴結(jié)。

胃體竇部“潰瘍”樣缺損，底不平，表面污穢，周邊隆起呈堤狀，活檢質(zhì)脆。

結(jié)合患者輔助檢查于2019年10月16日行手術(shù)治療。術(shù)中探查見：腹腔無明顯腹水，肝、膽、脾、大小腸未見明顯異常。胃體部小彎側(cè)探及腫瘤，侵及胃底部，侵及漿膜層，胃周1、2、3、4、5、6、7組淋巴結(jié)腫大，遂行全胃切除術(shù)，距屈氏韌帶15 cm處切開空腸，食管斷端與遠(yuǎn)端空腸行端側(cè)吻合，近端空腸與距遠(yuǎn)端空腸45 cm處行端側(cè)吻合，并清掃周圍淋巴組織。術(shù)后病理學(xué)檢查(19-17776)回報：胃小彎側(cè)潰瘍型低分化腺癌，侵及全層；侵犯神經(jīng)，脈管內(nèi)查見癌栓，雙側(cè)手術(shù)切緣及帶線切緣未查見癌組織，小彎側(cè)淋巴結(jié)(7/8)、大彎側(cè)淋巴結(jié)(13/13)查見轉(zhuǎn)移癌。免疫組織化學(xué)(免疫組化)結(jié)果：Her-2(1+)、Ki-67約70%(+)。見圖3。術(shù)后給予口服替吉奧化療及甘露聚糖肽、欖香烯增強(qiáng)免疫、抗腫瘤治療。

圖2 上腹部平掃及增強(qiáng)CT

圖3 術(shù)后病理檢查(HE染色，4×)

2 討 論

胃癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計，胃癌是第5位的常見惡性腫瘤和第3位的腫瘤致死病因[2]，其中AFPGC的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)為1.3%～15.0%，國內(nèi)報道為2.3%～4.6%[3]。血清和腫瘤組織中AFP呈陽性表達(dá)的胃癌稱為AFPGC。AFPGC于1970年由BOURREILLE首次提出。在臨床工作中會對AFP水平進(jìn)行限定，文獻(xiàn)報道的標(biāo)準(zhǔn)有25 ng/mL或40 ng/mL，亦或免疫組化提示AFP陽性[4]。對血清AFP升高的胃癌患者，在排除原發(fā)性肝癌、急慢性肝炎或肝硬化等導(dǎo)致肝臟組織增生、生殖細(xì)胞腫瘤、妊娠及其他引起血清AFP增高的原因后，應(yīng)考慮到AFPGC這一特殊類型的胃癌。本例患者AFP：1 210 ng/mL，無基礎(chǔ)肝病史及婦科疾病史，腹部增強(qiáng)CT示肝S7段稍高密度影，進(jìn)一步行腹部增強(qiáng)MR(普美顯)考慮肝臟良性病變，盆腔MR未見明顯占位性病變，全胃切除術(shù)后病檢示潰瘍型低分化腺癌，遂考慮AFPGC。

目前發(fā)現(xiàn)的AFPGC鏡下表現(xiàn)包括3種不同形態(tài)的病理類型：(1)分化形態(tài)類似于肝細(xì)胞癌，即胃肝樣腺癌(占AFPGC的55.6%～77.8%)；(2)胚胎性或卵黃囊來源的腫瘤類型(占AFPGC的4.4%～11.1%)；(3)胚胎胃腸型，該類型腸化的胃黏膜能似胚胎性腸黏膜產(chǎn)生AFP(占AFPGC的11.1%～26.7%)。其中胃肝樣腺癌的發(fā)生率最高[3]。

由于胚胎源異質(zhì)性，AFPGC除了有典型的胃癌特征外，還可能與肝癌相似，因此，需應(yīng)用Hep Par-1、AFP、CK19、CDX-2等免疫組化指標(biāo)進(jìn)行鑒別[5]。一項對于13例胃肝樣腺癌的研究認(rèn)為，Gly-3、AFP、CK19、CDX-2在胃肝樣腺癌中呈現(xiàn)不同程度的陽性表達(dá)，而肝癌中CK19、CDX-2陰性，普通胃癌不表達(dá)Gly-3、AFP，利用上述指標(biāo)及臨床相關(guān)檢查可與之鑒別[6]。與普通胃癌一樣，Her-2及Ki-67這兩項指標(biāo)在AFPGC中也非常重要，Her-2陽性可給予曲妥珠單抗等靶向治療，Ki-67陽性率高表明腫瘤細(xì)胞增殖活躍，可能對化療更有效，利用免疫組化指標(biāo)可協(xié)助制定個體化的治療方案。相比普通胃癌，AFPGC腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、脈管侵犯更易發(fā)生，術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的時間較短(2～11個月)，即使是早期胃癌一樣具有高度侵襲性，部分局限于黏膜或黏膜下的病變也可合并有肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[7]。AFP水平的高低與患者的預(yù)后有關(guān)，研究顯示，AFP<20 ng/mL、AFP 20～300 ng/mL組和AFP>300 ng/mL組患者的5年生存率分別為45.8%、17.8%和7.7%[3]。張云雷等[8]一項回顧性研究提示AFP陽性晚期胃癌惡性程度高，預(yù)后差，對化療不敏感，1年生存率為41.3%，中位生存時間為10.8個月，AFP陰性晚期胃癌的1年生存率為52.9%，中位生存時間為12.6個月，AFP陽性晚期胃癌較AFP陰性晚期胃癌1年生存率沒有明顯差異，但中位生存時間研究組較對照組降低了1.8個月。本例患者AFP水平較高，病理活檢見低分化腺癌、黏液癌成分，支持與胚胎源異質(zhì)性相關(guān)，術(shù)后病理學(xué)檢查回報已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管侵犯，更容易早期廣泛轉(zhuǎn)移，因此，應(yīng)增加正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查，明確有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因經(jīng)濟(jì)原因，此例患者未行PET-CT檢查，目前未發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，但仍需密切隨訪。

AFPGC總的治療原則參考普通胃腺癌。早期診斷及根治性手術(shù)切除是目前唯一治愈患者的手段。但是，由于AFPGC進(jìn)展迅速，肝轉(zhuǎn)移率高，部分患者在確診時已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會。有研究顯示，肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致AFPGC患者預(yù)后差的唯一獨立因素[9]，是否需行新輔助化療尚無明確結(jié)論?？紤]到AFPGC的生物學(xué)行為惡劣，在目前的臨床治療中，對于可達(dá)到R0切除的患者并不建議行新輔助治療，早期積極手術(shù)有可能改善患者的預(yù)后。局部進(jìn)展期AFPGC患者的術(shù)后隨訪監(jiān)測至關(guān)重要。AFP是必須監(jiān)測的指標(biāo)，術(shù)后AFP未顯著下降或者下降后又升高往往提示腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，建議同時定期復(fù)查腹部超聲或CT，以便早期發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[3]。有報道稱，miR-122-5p也有助于AFPGC早期檢測和疾病監(jiān)測[10]。

雖然靶向治療的發(fā)展改善了各類癌癥的預(yù)后，但目前尚無針對AFPGC的個體化治療。ARAKAWA等[11]報道了1例化療耐藥的復(fù)發(fā)性AFPGC患者。六劑雷莫蘆單抗(Ramucirumab)后，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)顯示中央壞死，患者血清AFP水平顯著下降。AFPGC可增加血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，并具有豐富的新生血管。雷莫蘆單抗是VEGF受體2的單克隆抗體，也是第一個批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌的抗血管生成藥物。然而，雷莫蘆單抗對AFPGC患者的臨床療效尚缺乏報道。本例術(shù)后活檢提示侵及全層，侵犯神經(jīng)，脈管內(nèi)查見癌栓，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，口服替吉奧化療及中藥抗腫瘤強(qiáng)度較弱，應(yīng)適當(dāng)強(qiáng)化化療方案；且Her-2陽性，應(yīng)給予靶向治療。

綜上所述，該患者因腹痛入院，B超及胃鏡提示胃癌，腫瘤系列指標(biāo)發(fā)現(xiàn)AFP升高，上腹部增強(qiáng)CT及普美顯未發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，盆腔MR未發(fā)現(xiàn)婦科疾病，全胃切除術(shù)后病檢示潰瘍型低分化腺癌，遂考慮AFPGC。因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移給予口服替吉奧化療及中藥抗腫瘤治療，定期隨訪。AFPGC是胃癌中非常特殊且少見的-種類型，以往國內(nèi)報道較少的原因可能與其發(fā)病率低及臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足有關(guān)。AFPGC易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，故早診斷、早治療是獲得長期生存的關(guān)鍵所在。應(yīng)注意將AFPGC與原發(fā)性肝癌及生殖細(xì)胞腫瘤相鑒別，避免因誤診而延誤治療。根治術(shù)后隨訪監(jiān)測也至關(guān)重要。