岳曉艷 李鳳杰 蔣志鋒 朱婭楠

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院急診科，北京 100069)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以氣流受限為特征，反復(fù)急性發(fā)作,發(fā)病率、病死率均較高的一種肺部疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)多因感染誘發(fā)，長(zhǎng)期慢性缺氧、血管內(nèi)皮損傷、炎性介質(zhì)釋放、血液黏稠、體循環(huán)瘀血等特點(diǎn)，致使AECOPD患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍[1], 發(fā)生肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍，已成為肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致病死率明顯升高[2-4]。如果能夠通過分析AECOPD患者下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期診斷及治療，將會(huì)減少AECOPD患者的并發(fā)癥及病死率[5]。因此，本研究入選了51例AECOPD患者進(jìn)行前瞻性病例對(duì)照研究，統(tǒng)計(jì)分析AECOPD合并下肢深靜脈血栓的臨床特征及危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與分組

連續(xù)收集2018年10月至2019年4月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院急診病房收治的AECOPD患者51例，其中男性29例，女性22例，平均年齡(76.7±8.5)歲。AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2018年GOLD指南為依據(jù)[6]，下肢深靜脈血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2017版中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[7]為依據(jù)，并均由血管多普勒超聲診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腫瘤病史患者；拒絕參與本研究的患者；存在精神疾患不能遵囑完善相關(guān)檢查的患者；根據(jù)《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)2015》[8]診斷或疑似診斷肺栓塞的患者。

根據(jù)患者入院后下肢深靜脈彩色多普勒超聲回報(bào)有無血栓的結(jié)果，將患者分為血栓組和非血栓組。其中血栓組共10例，其中，男性3例，女性7例，平均年齡(79.9±6.5)歲，包括股淺靜脈合并大隱靜脈血栓1例，小腿肌間靜脈血栓9例(其中單純小腿肌間靜脈血栓6例，小腿肌間靜脈血栓合并脛后靜脈血栓1例，小腿肌間靜脈血栓合并腘靜脈血栓2例)。非血栓組共41例，其中，男性26例，女性15例，平均年齡(75.9±8.8)歲。

1.2 方法

1) 基本資料：收集患者的基本信息，包括性別、年齡、住院時(shí)間、臥床時(shí)間、既往史、吸煙史、飲酒史及有無長(zhǎng)期抗血小板治療等。

2) 臨床特征：入院初始平均動(dòng)脈壓、心律失常、下肢水腫、生活能力評(píng)分。

3) 實(shí)驗(yàn)室檢查：入院首次血白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積、血色素、血小板，血肌酐，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)，纖維蛋白原，D-二聚體，B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP)，pH值，動(dòng)脈血氧分壓，動(dòng)脈血二氧化碳分壓，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)，白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等。

4) 輔助檢查：心臟射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、肺動(dòng)脈高壓、下肢深靜脈彩色多普勒超聲等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本資料及臨床特征的單因素分析

血栓組和非血栓組患者在性別構(gòu)成、年齡、COPD病史時(shí)間、住院時(shí)間、吸煙史、飲酒史、長(zhǎng)期抗血小板治療、生活能力評(píng)分、心率、心律失常、心力衰竭(如BNP≥400，則考慮存在心力衰竭)等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血栓組平均動(dòng)脈壓明顯高于非血栓組，血栓組合并下肢水腫及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率明顯多于非血栓組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。由于入組患者入院前臥床時(shí)間均<3 d，故在臥床時(shí)間方面兩組可考慮無差異。

表1 兩組臨床特征及輔助檢查結(jié)果的比較Tab.1 Comparison of clinical features and auxiliary examination results between the two groups [n(%),

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查結(jié)果

兩組患者的血白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、血小板、血肌酐、INR、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、pH值、動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈血二氧化碳分壓、IL-6、IL-8、CRP、TNF等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血栓組D-二聚體明顯高于非血栓組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Tab.2 Comparison of laboratory results between the two groups

2.3 AECOPD合并DVT的Logistic多因素回歸分析

以是否合并DVT作為因變量，以單因素分析結(jié)果中有意義的因素:平均動(dòng)脈壓、下肢水腫、肺動(dòng)脈高壓、D-二聚體作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示,下肢水腫、肺動(dòng)脈高壓是AECOPD合并DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，OR=5.215, 3.741)，而平均動(dòng)脈壓和D-二聚體不是AECOPD合并DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)。詳見表3。

表3 AECOPD合并DVT的危險(xiǎn)因素分析Tab.3 The risk factors of AECOPD combined with DVT

3 討論

COPD每年的發(fā)病率及病死率均較高，位居全球疾病死亡原因的第4位[2，9]，我國(guó)COPD總患病人數(shù)已達(dá)1億之多，發(fā)病率等同于高血壓、糖尿病等慢性疾病，已成為我國(guó)最常見的慢性疾病之一，造成巨大的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。文獻(xiàn)[11]報(bào)道約90%以上的PE來源于DVT栓子脫落, COPD合并PE的發(fā)生率達(dá)15.03%[12]， 文獻(xiàn)[13]顯示，AECOPD繼發(fā)PE的發(fā)生率較非AECOPD患者高23.6%，AECOPD合并DVT的發(fā)生率為19%～29%。DVT已成為AECOPD的常見并發(fā)癥,本研究中AECOPD合并DVT的發(fā)生率為19.61%，與文獻(xiàn)[3]報(bào)道相符。

本研究中兩組患者的性別、年齡、住院時(shí)間、吸煙飲酒史、抗血小板治療、生活能力評(píng)分、心率及心律失常等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者的下肢水腫和平均動(dòng)脈壓差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但對(duì)本研究中單因素分析的陽性結(jié)果行多因素Logistic回歸分析顯示，對(duì)于AECOPD患者下肢水腫是下肢血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.215)，而平均動(dòng)脈壓不是下肢血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此可見下肢水腫促進(jìn)了下肢血栓的形成[11]。

AECOPD患者因感染、右心室衰竭、靜脈血瘀滯等因素，使得患下肢靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)及病死率均明顯升高。研究[14-15]證明血栓形成是一個(gè)炎性反應(yīng)過程,炎性反應(yīng)與血栓形成之間存在著密切的聯(lián)系,AECOPD時(shí)炎性介質(zhì)大量釋放及血管內(nèi)皮損傷，致血小板黏附、聚集。如CRP誘導(dǎo)的補(bǔ)體活化產(chǎn)物作用于活化的內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生凝血酶原，促進(jìn)炎性反應(yīng)并激活凝血系統(tǒng)[16]。IL-6和TNF不僅使血小板數(shù)量增加,也可以增強(qiáng)血小板的反應(yīng)活性,IL-6通過誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原刺激T細(xì)胞增殖及B細(xì)胞成熟，上調(diào)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)釋放全身性炎癥因子，從而增強(qiáng)血小板對(duì)凝血酶的反應(yīng)活性，TNF還可下調(diào)天然抗凝通路,使補(bǔ)體激活、凋亡和壞死從而進(jìn)一步啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)[13]。IL-8能夠趨化中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及堿性粒細(xì)胞至病灶部位，加重缺氧及血管內(nèi)皮損傷，使血管收縮及重塑，血管壁內(nèi)膜增厚及中膜無肌小動(dòng)脈肌化甚至形成結(jié)締組織,最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高[17-18]。雖然較多研究[13-18]顯示，炎性反應(yīng)因子是DVT的危險(xiǎn)因素，但本研究對(duì)患者的血白細(xì)胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF等統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與本研究中病例數(shù)量較少有關(guān)。統(tǒng)計(jì)顯示，兩組患者肺動(dòng)脈高壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且肺動(dòng)脈高壓是AECOPD合并DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.741)，在臨床工作中可以根據(jù)AECOPD肺動(dòng)脈高壓情況預(yù)測(cè)DVT風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)進(jìn)行DVT的排查和治療。

D-二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，有研究[19]顯示，AECOPD合并DVT的患者較未合并DVT的患者，D-二聚體水平顯著增高。FIB在凝血酶的作用下還可以轉(zhuǎn)化為纖維蛋白并交織成網(wǎng)，同時(shí)促進(jìn)紅細(xì)胞和血小板的聚集，使得血漿及全血黏度增加，加速血栓的形成[20]。本研究中兩組患者D-二聚體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而FIB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在行Logistic回歸中，D-二聚體不能作為DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮可能由于感染、創(chuàng)傷的多種因素亦會(huì)導(dǎo)致其升高，使D-二聚體陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)100%，陽性預(yù)測(cè)值只有31.6%所致[3]。

多項(xiàng)研究[2,12,21]均報(bào)道臥床或制動(dòng)≥3 d是AECOPD患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可明顯增加DVT發(fā)生率。本研究顯示，AECOPD患者入院前臥床時(shí)間均<3 d，此為本研究的缺陷，需擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)量消除偏倚進(jìn)一步分析。

綜上所述，對(duì)于AECOPD患者可通過現(xiàn)有的危險(xiǎn)因素推斷患者發(fā)生DVT的可能性，進(jìn)而針對(duì)性地完善檢查，達(dá)到早期診斷、早期治療的效果。但目前仍缺乏類似的大樣本量的前瞻性研究，期待更多的研究幫助臨床分析。