李 娜 李進(jìn)冬 李 陽(yáng) 花慧蓮 吉遠(yuǎn)珍 周紅梅△

1.泰州市人民醫(yī)院藥學(xué)部 (江蘇 泰州, 225300) 2.泰州市人民醫(yī)院肝病科 3.泰州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

非酒精性脂肪性肝病的主要病理變化是指除外過(guò)量飲酒和其他明確的損肝因素所引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，部分患者可演變?yōu)楦斡不踔粮渭?xì)胞癌[1]。非酒精性脂肪性肝病已成為全世界流行的危害人類身體健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題，一般人群患病率為20%～30%[2]。目前臨床上對(duì)非酒精性脂肪性肝病仍缺乏統(tǒng)一的治療方案，主要治療方式為改變患者的生活方式、減輕體質(zhì)量、藥物干預(yù)等方面，但迄今臨床缺乏滿意的藥物[3,4]。水飛薊賓是從水飛薊素中提取的生物活性成分，臨床上常用的保肝藥之一，對(duì)非酒精性脂肪性肝病有一定的治療效果[5]。大黃利膽膠囊具有清熱利濕、解毒退黃之功效，臨床也用于脂肪肝的治療[6]。然而將大黃利膽膠囊聯(lián)合水飛薊賓用于治療非酒精性脂肪性肝病的報(bào)道鮮見(jiàn)。非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，近年發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)參與了該病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[7]。本研究選取80例非酒精性脂肪性肝病患者為研究對(duì)象，觀察大黃利膽膠囊聯(lián)合水飛薊賓治療非酒精性脂肪性肝病的療效，并探討該治療方案對(duì)患者腸道菌群的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月泰州市人民醫(yī)院收治的80例非酒精性脂肪性肝病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各40例，對(duì)照組治療過(guò)程中1例患者因工作調(diào)動(dòng)，最終完成研究病例39例。對(duì)照組：男22例，女17例；年齡40～63歲，平均(51.49±7.04)歲；病程1～5年，平均(3.35±0.65)年；體質(zhì)量指數(shù)(25.33±4.18)kg/m2；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(75.41±9.81)U/L。觀察組：男25例，女15例；年齡41～65歲，平均(51.91±7.52)歲；病程1～5.5年，平均(3.61±0.77)年；體質(zhì)量指數(shù)(25.49±4.43)kg/m2；ALT(75.09±9.97)U/L。兩組患者的一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)泰州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)》中非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡范圍20～65歲；③近1個(gè)月內(nèi)未給予非酒精性脂肪性肝病藥物治療；④患者知情同意并自愿簽署知情協(xié)議。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①過(guò)敏體質(zhì)或本次使用藥物過(guò)敏者；②精神障礙者；③酒精性肝病、脂肪性肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃圆≌?；④伴心血管、腎、肺、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙者；⑤乙型肝炎、肝硬化等所致肝功能異常者。

1.4 治療方法 基礎(chǔ)治療：根據(jù)指南給予非藥物康復(fù)措施[8]：健康教育，作息規(guī)律，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，控制體重，適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)(每周>4次，每次≥30 min)。對(duì)照組：患者口服水飛薊賓葡甲胺片(江蘇中興藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026233)，2～4片/次，3次/d。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予大黃利膽膠囊(重慶海默尼制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20153052)，口服，2粒/次，2～3次/d。兩組患者療程均為3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) ①觀察患者的肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT))]和血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C),采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800，貝克曼庫(kù)爾特公司)測(cè)定。②患者的腸道菌群測(cè)定：留取患者的自然新鮮糞便中段0.5 g，置于樣本袋存于-4℃冰箱待檢；進(jìn)行定量PCR檢測(cè)，并計(jì)算樣本拷貝數(shù)。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》擬定[9]。臨床治愈：肝功能、血脂均恢復(fù)正常；顯效：肝功能、血脂未恢復(fù)正常，ALT 和(或)GGT下降≥40%，TG下降≥40%和(或)TC下降≥20%；有效：肝功能、血脂未恢復(fù)正常，但ALT和(或)GGT下降20%～39%，TG下降20%～39%，TC下降10%～19%；無(wú)效：肝功能、血脂無(wú)明顯改善，甚或加重?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)患者數(shù)/各組患者總數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能比較

2.2 兩組患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C變化 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后TC、TG、LDL、HDL比較

2.3 兩組患者治療前后腸道菌群變化 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腸道菌群比較拷貝數(shù)/g

2.4 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為“二次打擊”學(xué)說(shuō)是非酒精性脂肪性肝病發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制之一，認(rèn)為初次打擊即脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗產(chǎn)生大量游離脂肪酸堆積于肝臟，形成單純性脂肪肝；第二次打擊即多種細(xì)胞因子合成、釋放增多，誘發(fā)氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化損害，形成脂肪性肝炎[10,11]。非酒精性脂肪性肝病的病位在肝，多因過(guò)食肥甘，脾胃運(yùn)化失調(diào)，濕濁內(nèi)生，濕邪久郁化熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)脾胃，氣機(jī)升降失調(diào)，濕熱和濁氣逆?zhèn)饔诟?，引起肝失疏泄，?dǎo)致濕熱蘊(yùn)結(jié)于肝臟，最終形成脂肪肝[12]，故臨床應(yīng)施以清熱化濕之法。

大黃利膽膠囊主要由大黃、手掌參、余甘子組成，大黃性味苦、寒，有瀉熱通腸、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)之功效；手掌參可補(bǔ)腎益精、生津止渴、涼血活血、理氣止痛；余甘子味甘、性涼，功用為清熱涼血、消食健胃、生津止咳；三藥合用，共奏清熱利濕，解毒退黃的功效。和麗芬等[13]的研究顯示，大黃利膽膠囊對(duì)酒精性脂肪肝發(fā)揮了明顯療效，其作用可能與減輕肝臟脂肪堆積、促進(jìn)乙醇清除、提高肝臟抗氧化以及抗炎能力有關(guān)。臨床研究也證實(shí)[6]，大黃利膽膠囊能降低非酒精性脂肪性肝病患者的ALT、GGT、血脂水平，改善肝臟脂肪變以及中醫(yī)證候。水飛薊賓可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)細(xì)胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，修復(fù)受損肝細(xì)胞，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)以降低肝臟內(nèi)脂肪的沉積，加速脂肪和膽固醇代謝，降低炎性反應(yīng)、抑制肝細(xì)胞凋亡以及防止肝纖維化等[14]。

本研究對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者給予大黃利膽膠囊聯(lián)合水飛薊賓治療，符合該病的中西醫(yī)兩方面的病機(jī)特點(diǎn)，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合防治非酒精性脂肪性肝病的多靶點(diǎn)、全方位的優(yōu)勢(shì)。研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，觀察組患者的AST、ALT、GGT以及TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組；觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組。提示與單用水飛薊賓治療比較，大黃利膽膠囊聯(lián)合水飛薊賓治療非酒精性脂肪性肝病的療效更佳。

腸道菌群的紊亂是非酒精性脂肪性肝病的重要發(fā)病機(jī)制之一。腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)腸黏膜的通透性、影響食物中能量的攝取，調(diào)節(jié)膽堿、膽汁酸代謝等；腸道菌群紊亂也可通過(guò)引起內(nèi)毒素血癥、誘發(fā)胰島素抵抗、增加內(nèi)源性乙醇產(chǎn)量等在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用[15,16]。易艷容等[17]的研究顯示非酒精性脂肪性肝病患者的腸道有益菌雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量減少，而有害菌腸桿菌、腸葡萄球菌數(shù)量顯著增多，使腸源性內(nèi)毒素和炎癥因子的大量分泌，加重肝細(xì)胞的損傷。同時(shí)中醫(yī)證候?qū)W研究也發(fā)現(xiàn)脾胃濕熱與腸道菌群失調(diào)也存在密切相關(guān)[18]。在本研究中，對(duì)照組患者治療前后腸道菌群的變化不明顯，觀察組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌顯著升高且高于對(duì)照組，大腸桿菌明顯降低且低于對(duì)照組。大黃利膽膠囊中大黃能夠抑制腸道非正常菌群的生長(zhǎng)，促進(jìn)菌群恢復(fù)穩(wěn)定；也可促進(jìn)毒物排出，以防腸道細(xì)菌的異常移位，抑制致病菌的感染和炎癥因子分泌等，維持腸道菌群的穩(wěn)定[19]。余甘子醇提物和鹽提物的乙酸乙酯部位對(duì)消化道常見(jiàn)菌群均起到抑菌效果，且對(duì)厭氧菌的抑菌作用更佳[20]。結(jié)合本研究結(jié)果表明加用大黃利膽膠囊治療非酒精性脂肪性肝病可發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的作用，間接說(shuō)明了本治療方案的多靶點(diǎn)治療效應(yīng)。