鄭佳連 李 偲 王 巖 盧秉久

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科 (遼寧 沈陽， 110032) 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 3.沈陽市第六人民醫(yī)院

酒精性肝病(ALD)是指長期大量飲酒引起的肝病，當(dāng)人體攝入的酒精量超過負(fù)荷量或者代謝功能障礙時(shí),便會(huì)在體內(nèi)累積,導(dǎo)致肝損害[1]。病理上分為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化[2]。隨著人們生活水平的提高,酒精性肝病的發(fā)病率不斷上升,已經(jīng)成為我國第二大肝臟疾患,嚴(yán)重影響人們的身心健康[3]。目前主要治療藥物為水飛薊素類、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧聯(lián)合其他藥物及營養(yǎng)治療等[4]。中醫(yī)古代文獻(xiàn)對(duì)該病的病機(jī)、治療論述較多，理論完善、經(jīng)驗(yàn)豐富。盧秉久教授為遼寧省名中醫(yī)，第一批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，擅長中西醫(yī)結(jié)合治療肝膽疾病。對(duì)酒精性肝病的治療他提出總治則為健脾祛濕，針對(duì)兼證配合清熱利濕、活血祛濕、燥濕化痰等治法，臨床療效顯著。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)軟件將盧秉久教授辨治酒精性肝病的臨床病例資料納入數(shù)據(jù)庫[5]，經(jīng)由數(shù)據(jù)挖掘等方法進(jìn)行分析，通過總結(jié)盧秉久教授的用藥規(guī)律，為治療該病的新方開發(fā)提供思路與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究選取2017年6月至2018年6月就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病門診，并由盧秉久教授親自診治的患者，于其中篩選出滿足條件的有效病例100例，納入處方100首。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 酒精性肝病的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制訂的《酒精性肝病防治指南2015年版》中的標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除肝硬化失代償期、原發(fā)性肝癌病例。有效病例：①肝功能改善；②臨床癥狀減輕；③肝臟形態(tài)學(xué)改善，符合其中任何一條的患者均為有效病例。

1.3 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供，利用運(yùn)用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、熵層析聚類等進(jìn)行分析[5]。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 將篩選出的有效病例由雙人負(fù)責(zé)建立數(shù)據(jù)庫，病例診斷參照2015年版《酒精性肝病防治指南》進(jìn)行規(guī)范化處理，藥物名稱參照2015年版《中華人民共和國藥典》進(jìn)行規(guī)范化處理，如“潞黨參”統(tǒng)一為“黨參”。對(duì)于炮制方法不同的同一種藥物，需明確標(biāo)明炮制方法以區(qū)分，如“生黃芪”和“炙黃芪”。再由雙人負(fù)責(zé)錄入平臺(tái)系統(tǒng)，具體錄入數(shù)據(jù)為姓名、性別、年齡、西醫(yī)診斷、處方用藥及用藥劑量等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析，按照從高到低的順序?qū)⑻幏街谐霈F(xiàn)的每味藥物的頻次進(jìn)行排序，將結(jié)果導(dǎo)出Excel文件。

1.5.2 組方規(guī)律及新處方分析 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“組方規(guī)律”功能，選擇合適的“支持度”和“置信度”進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置“相關(guān)度”和“懲罰度”發(fā)現(xiàn)新組方。對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行深入挖掘，演化得出核心藥組，并在核心藥組的基礎(chǔ)上通過層次熵聚類方法歸納整理出新的處方。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分析 本研究共納入病例100例，其中男95例，占95%，女5例，占5%。年齡31～60歲，平均45.5歲，其中31～40歲37例，占37%；41～50歲55例，占55%；51～60歲8例，占8%。

2.2 藥物頻次分析 100首處方中共包含89種中藥，累計(jì)使用頻次為1 231次。通過“頻次統(tǒng)計(jì)”功能，處方中使用頻次高于20的中藥有15味，其中使用頻次前5位的依次為白術(shù)、枳椇子、澤瀉、丹參、車前子。見表1。

表1 盧教授治療酒精性肝病用藥頻次高于20的藥物

2.3 藥物性味歸經(jīng)分析 對(duì)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)出的89味中藥進(jìn)行性味分析，并按頻次從高到低進(jìn)行排序，結(jié)果顯示治療酒精性肝病的中藥藥性主要為涼性藥，占33%；其次為平性藥，占30%；寒性藥占23%；溫性藥占14%。藥味主要為苦味，占40%；其次為淡味藥占33%；甘味藥占21%；辛味藥占6%。藥物主要?dú)w脾、肝二經(jīng)，其次為腎經(jīng)、膀胱經(jīng)、胃經(jīng)。

2.4 組方規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中打開“組方規(guī)律”，設(shè)定支持度個(gè)數(shù)為30，置信度為0.6，提取11個(gè)使用頻次在25次以上的核心藥組，其中2味藥組有8條，3味藥組有3條，各頻次見表2。

表2 治療酒精性肝病的藥對(duì)組合

2.5 核心藥組分析 設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法發(fā)掘出20個(gè)可以用于新處方聚類的2～3味的核心藥物組合，見表3。

表3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法的核心藥組

2.6 新處方分析 通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進(jìn)一步聚類得到治療酒精性肝病的新處方10首，見表4。

表4 基于無監(jiān)督熵層次聚類算法的新處方

3 討論

酒精性肝病根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)的“脅痛”、“酒癖”、“黃疸”等范疇。本研究納入的100例酒精性肝病患者中，男性顯著多于女性；年齡主要分布在41～50歲之間。

在辨證論治方面，盧教授認(rèn)為該病病位在脾、肝；病機(jī)為脾失運(yùn)化、土壅木郁；病理產(chǎn)物為痰濕、濕熱以及瘀血。治療總原則為健脾祛濕，針對(duì)兼證配合清熱利濕、活血祛濕、燥濕化痰等治法。

所用中藥歸經(jīng)前3位為脾、肝、腎三經(jīng)，使用頻次前3位均為健脾利水類藥物。所用藥物之中，涼性藥和苦味藥物最多，這與本病脾失健運(yùn)的病機(jī)相互映證。除此以外，入腎經(jīng)、膀胱經(jīng)、大腸經(jīng)藥物亦較多，原因在于酒性濕熱，而濕熱易下注于前后二陰。故盧教授因勢利導(dǎo)用藥，使?jié)駸嶂皬亩愣遊7]。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律得出核心藥組，相關(guān)藥物主要以利水滲濕、行氣活血類為主。頻次≥25次的核心藥對(duì)組合共11組，其中枳椇子、葛花使用頻次最高，其次為茵陳、黃柏。嗜酒之人，體內(nèi)多痰濕、濕熱[8]，故盧教授首選甘淡之品清利濕邪，其次辛苦之品燥濕行氣，再者辛溫之品活血祛濕；貫穿始終的是健脾理氣藥物的應(yīng)用。11個(gè)藥對(duì)中，利濕功效6對(duì)，燥濕功效2對(duì)，活血化瘀功效1對(duì)，健脾強(qiáng)胃功效2對(duì)。

新處方1中的枳椇子、葛花為盧教授治療酒精性肝病的經(jīng)驗(yàn)用藥。運(yùn)用枳椇子治療飲酒宿醉，既可解酒又能促進(jìn)代謝[9-11]。葛花甘平，解酒毒，醒脾胃[12]，配合車前子、澤瀉祛濕利尿，使?jié)裼徐盥穂13]。新處方2、3兩個(gè)方劑均是活血祛濕功效的經(jīng)典小方。處方2中丹參活血化瘀，澤瀉、佩蘭祛濕利水，而澤蘭既活血化瘀，又能利水祛濕。處方3中丹參、赤芍、文術(shù)活血化瘀，水紅花子生于濕地，活血祛濕功效甚佳，配合應(yīng)用，適用于長年嗜酒、濕瘀互結(jié)的患者[14,15]。處方4中茵陳、黃柏合用擅清下焦?jié)駸?，車前子、大黃使?jié)駸釓男”恪⒋蟊惴掷鸞16]。處方5為健脾燥濕常用組合。處方6中車前子、赤芍活血祛濕，牛膝、黃柏配伍生地黃，清利濕熱同時(shí)補(bǔ)益肝腎，適用于久病傷正、肝腎不足的患者。處方7適用于濕阻中焦、脾胃壅滯的患者。處方8適用于濕熱彌漫中下二焦。處方9為盧教授治療脾胃疾病常用組合，健脾強(qiáng)胃，促進(jìn)運(yùn)化。處方10功效為活血化瘀通絡(luò)[17]。