駱小娟，陳輝，余麗梅

作者單位： 524000 廣東省湛江市第四人民醫(yī)院檢驗科(駱小娟、余麗梅)，腫瘤科(陳輝)

非小細胞肺癌是肺癌中最常見類型，占原發(fā)性肺癌的80%～85%[1]。目前手術仍是早期非小細胞肺癌的標準治療方法，但術后復發(fā)率高，術后5年生存率仍低于50%[1]。大多數非小細胞肺癌患者確診時已處于晚期階段，臨床預后差[2]。非小細胞肺癌的起病隱匿，早期癥狀多不典型，斷層掃描、磁共振、蛋白質標志物檢測等手段在非小細胞肺癌的診斷中已較成熟，但對非小細胞肺癌的早期診斷方法仍存在敏感性和特異性不足[3]。病理學檢查是當前臨床確診非小細胞肺癌的主要有效方法之一，但由于醫(yī)療設備限制和患者因素，取材較困難，反復獲取對患者產生較大的創(chuàng)傷[4]。腫瘤血清學標記物在腫瘤的臨床診斷及預后評估的臨床價值獲得較為一致的肯定，由于其取材便捷、創(chuàng)傷小、成本低廉等，已廣泛用于非小細胞肺癌的臨床診斷[5]。腫瘤標志物雌激素和血管內皮生長因子聯(lián)用可提高非小細胞肺癌早期診斷的敏感性，該2項指標與非小細胞肺癌的臨床病理特征存在一定相關性，也是評估患者臨床預后的有效指標之一[5]。然而腫瘤標志物的敏感性、特異性需采取多種檢測方法反復加以驗證[6]。本研究應用化學發(fā)光法測定非小細胞肺癌患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平，并分析其與非小細胞肺癌患者的床病理特征的關系及臨床預后，以期為非小細胞肺癌患者的早期診斷和臨床預后評估提供可借鑒研究資料。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩選2016年1月-2017年11月在廣東省湛江市第四人民醫(yī)院就診的非小細胞肺癌患者50例作為非小細胞肺癌組，男27例，女23例；年齡52～68(63.33±8.41)歲；吸煙者22例，無吸煙者28例；病理類型：腺癌33例，鱗癌17例；腫瘤直徑：<5 mm者20例，≥5 mm者30例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期31例，Ⅲ～Ⅳ期19例；分化程度：高分化17例，低中分化33例；淋巴結轉移：陽性22例，陰性28例。另選擇同期行體檢健康者40例為對照組，男25例，女15例；年齡55～70(64.17±9.44)歲；吸煙者20例，無吸煙者20例。2組研究對象性別、年齡、吸煙比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究納入對象和方法均通過我院倫理委員會同意。

1.2 診斷標準 非小細胞肺癌診斷標準參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[7]制定；肺癌的TNM分期、分化程度、淋巴結轉移均參照2002年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)標準[8]。

1.3 選擇標準 入組標準：(1)符合非小細胞肺癌診斷標準，且經病理檢查確診；(2)年齡40～70歲；(3)首診患者；(4)患者或其家屬簽署《知情協(xié)議書》。排除標準：(1)伴其他類型腫瘤者；(2)存在精神異常者；(3)伴心腦血管、傳染病、肝腎等功能嚴重不全者；(4)酒精藥物濫用史者；(5)參與其他臨床試驗者。

1.4 方法 血清采集：晨起空腹時抽取參與研究人員的靜脈血約3 ml，并進行3 000 r/min離心(半徑為5 cm)10 min，吸取上層血清冷藏待測；全自動化學發(fā)光測定儀進行檢測血清雌激素和血管內皮生長因子水平，具體操作流程按試劑盒說明書步驟進行，每份標本均測3次，均值為最終結果。雌激素試劑盒由北京北方生物技術研究所有限公司提供(貨號為DS017)；血管內皮生長因子試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供(貨號為YDLC-6723)；以上兩個指標檢測均由專門的研究人員操作完成。

1.5 觀察指標 (1)比較2組血清雌激素和血管內皮生長因子水平；(2)分析血清雌激素和血管內皮生長因子水平與非小細胞肺癌患者的性別、年齡、吸煙、病理類型、腫瘤大小、TNM分期、分化程度、淋巴結轉移的關系；(3)隨訪2年，第1年每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次，記錄死亡病例數，比較死亡患者(死亡組)與存活患者(存活組)入院時血清雌激素和血管內皮生長因子水平。

2 結 果

2.1 血清雌激素和血管內皮生長因子水平比較 非小細胞肺癌組患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平均顯著高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組血清雌激素和血管內皮生長因子水平比較

2.2 血清雌激素和血管內皮生長因子水平與非小細胞肺癌臨床病理特征的關系 非小細胞肺癌患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平與患者的性別、年齡、吸煙史、病理類型、腫瘤直徑無關(P>0.05)，與非小細胞肺癌的分化程度、TNM分期、淋巴結轉移有關(P<0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理特征非小細胞肺癌患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平比較

2.3 死亡與存活患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平比較 隨訪2年，死亡14例，存活36例，死亡患者入院時血清雌激素和血管內皮生長因子水平均顯著高于存活組(P<0.01)。見表3。

表3 死亡和存活患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平比較

3 討 論

非小細胞肺癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，臨床診斷困難，多數肺癌患者于中晚期才被發(fā)現，錯過了最佳治療期[9]。提高非小細胞肺癌的早期診斷率是降低非小細胞肺癌患者病死率及延長生存期的關鍵[9]。近年來，腫瘤血清學血標志物已成為非小細胞肺癌臨床篩查的有效手段之一[10]。國內外臨床研究報道一些非小細胞肺癌血清標志物，如淀粉樣蛋白A和細胞角蛋白片段[11]、胱抑素C及同型半胱氨酸[12]、癌胚抗原[13]、微小RNA-146a[14]等。上述指標可反映非小細胞肺癌患者的部分臨床特征，非小細胞肺癌早期診斷的特異性、敏感性仍未獲得解決。

雌激素屬于甾體類固醇性激素，可誘導多種原癌基因活化和抑制抑癌基因表達，促進轉化生長因子、胰島素樣生長因子Ⅱ、細胞周期有關調節(jié)蛋白表達，減少腫瘤抑制性生長因子的合成，誘發(fā)細胞惡變，參與非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展[15]。臨床研究發(fā)現[16]，抗雌激素治療可抑制肺癌細胞的生長，聯(lián)合化療、分子靶向藥物治療非小細胞肺癌發(fā)揮一定的效果?？聴畹萚17]采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測非小細胞肺癌患者血清雌激素發(fā)現，患者血清雌激素水平顯著高于正常人群，血清雌激素水平與患者臨床分期呈正相關。本研究采取化學發(fā)光法檢測非小細胞肺癌患者血清雌激素發(fā)現，非小細胞肺癌組患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平顯著高于健康對照組，非小細胞肺癌患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平與患者的年齡、性別、吸煙史、病理類型、腫瘤直徑無關，與患者的TNM分期、分化程度、淋巴結轉移有關，死亡患者入院時血清雌激素和血管內皮生長因子水平顯著高于存活組。上述結果表明，雌激素可能參與非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展，血清雌激素水平測定對非小細胞肺癌的臨床病理特征及預后評價具有一定臨床價值。

血管內皮生長因子是目前已知的特異性最高、功能最強的血管內皮細胞刺激因子，幾乎在所有的腫瘤中均表達[18]。血管內皮生長因子通過與其特異性受體結合活化酪氨酸激酶受體信號轉導系統(tǒng)，刺激血管內皮細胞增殖及改變內皮基因表達，形成新的毛細血管，腫瘤組織獲得豐富的血供，一定程度增加腫瘤的侵襲能力；血管內皮生長因子也能誘導生存素表達，對臨床化療過程中腫瘤內皮細胞的逃避起到保護作用[19]。臨床治療中可通過降低血管內皮生長因子的表達，降低腫瘤細胞的生長速度，已取得一定的成效[19]。有研究[20]采取免疫組織化學法檢測非小細胞肺癌組織血管內皮生長因子表達，并分析其與該病的臨床病理特征、患者臨床預后的關系，發(fā)現血管內皮生長因子在非小細胞肺癌中陽性表達率明顯高于癌旁組織，非小細胞肺癌中血管內皮生長因子的陽性表達與患者的淋巴結轉移相關，血管內皮生長因子陽性表達患者的無病生存率低于陰性表達患者。

綜上所述，非小細胞肺癌患者血清雌激素和血管內皮生長因子水平顯著升高，與肺癌臨床病理特征和預后相關。