王婷，張志華，何莉梅，劉偉玲

(湖南省兒童醫(yī)院，湖南長沙 410007)

目前國內(nèi)90%以上的兒童用藥為非兒童專用藥品[1]，如常用消化系統(tǒng)藥品中說明書明確標示兒童用法用量及用藥安全性的藥品僅占18.42%[2]，可見兒童適宜藥品供給不足。由于嚴重缺乏兒童適宜劑型和規(guī)格的藥品，當現(xiàn)有口服片劑的規(guī)格不能滿足臨床需求時，為滿足不同年齡段患兒需求，口服片劑的分劑量使用是較為常見的調(diào)整劑量的方法[3]，但難以保證劑量準確性[4-6]、藥物穩(wěn)定性[7]及微生物限度要求[8]，可能會影響藥物口感[1]、引起不良反應或療效不夠[9]及威脅操作人員的健康[1，9]，同時造成浪費[10]。國內(nèi)尚無兒童?？漆t(yī)院對其病區(qū)分劑量口服片劑進行全面調(diào)查分析的報道，我院作為兒童?？漆t(yī)院，患兒主要來自湖南及周邊省份，具有一定區(qū)域代表性。本研究調(diào)查分析我院2018年9月至2019年8月住院病區(qū)片劑分劑量使用情況，并探討相應藥品的兒童適宜規(guī)格或劑型，旨在給藥品企業(yè)有益的啟示，以更好地滿足兒科個體化給藥需求。

1 資料與方法

從醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)中調(diào)取2018年9月至2019年8月全院病區(qū)單劑量分包醫(yī)囑。運用單劑量分包機維護工程師編程的系統(tǒng)對采集數(shù)據(jù)進行初步統(tǒng)計，應用Excel軟件對初步統(tǒng)計的數(shù)據(jù)進行分析，分析分劑量醫(yī)囑條數(shù)排名前20位的口服片劑分劑量使用情況。分劑量醫(yī)囑百分率=分劑量醫(yī)囑數(shù)/醫(yī)囑總數(shù)×100%。其中分劑量醫(yī)囑為藥品劑量不是藥品規(guī)格整數(shù)倍的醫(yī)囑。某劑量醫(yī)囑百分率=某劑量的醫(yī)囑數(shù)/某藥品醫(yī)囑總數(shù)×100%。對于藥品分劑量醫(yī)囑百分率>50%的藥品，我院根據(jù)最常用劑量建議規(guī)格(當最常用藥品劑量為藥品現(xiàn)有規(guī)格整數(shù)倍時，則用非現(xiàn)有規(guī)格整數(shù)倍的藥品劑量建議其規(guī)格)。根據(jù)建議規(guī)格，再用2018年9月至2019年8月單劑量分包數(shù)據(jù)估算建議規(guī)格理論分劑量醫(yī)囑百分率。如理論分劑量醫(yī)囑百分率<50%，則為強烈建議增加，記為“★★★”；如分劑量醫(yī)囑百分率為50%～<75%，則為建議增加，記為“★★”；如分劑量醫(yī)囑百分率≥75%，則為需要增加，記為“★”。

2 結果及分析

2.1 我院病區(qū)口服片劑分劑量醫(yī)囑數(shù)前20位的藥品情況

分劑量醫(yī)囑數(shù)前20位的口服片劑分劑量醫(yī)囑共有 85 007條，占總分劑量醫(yī)囑數(shù)(包括片劑及膠囊)的78.2%。僅氯化鉀緩釋片、醋酸潑尼松片、醋酸地塞米松片、孟魯司特鈉咀嚼片、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、阿司匹林腸溶片6個藥品分劑量醫(yī)囑百分率<50%，其他14個藥品分劑量醫(yī)囑百分率均≥50%。藥品說明書中有關分劑量的說明：(1)左甲狀腺素鈉片有刻痕，可搗碎用水制成混懸液，服藥前臨時進行。(2)奧卡西平片有刻痕，可分成兩等份以利于服藥。(3)氯化鉀緩釋片應吞服，不得咬碎。氯化鉀緩釋片為骨架型緩釋片，緩釋材料能使片中氯化鉀在胃腸道中緩慢均勻釋放，從而穩(wěn)定血鉀濃度，避免血鉀過高的危險。雖然氯化鉀緩釋片分劑量醫(yī)囑百分率為44.7%，但分劑量使用會破壞藥品緩釋劑型，故說明書要求不得咬碎。氯化鉀緩釋片如需分劑量使用，建議選用氯化鉀顆粒、氯化鉀口服溶液等較易分劑量使用的劑型。(4)托吡酯片不宜碾碎。(5)其他藥品說明書中無相關說明。20種藥品有關于分劑量說明情況的僅占20%，建議廠家在藥片上增加刻痕設計，說明書中增加分劑量使用說明。見表1。

2.2 分劑量醫(yī)囑百分率>50%的口服片劑推薦規(guī)格情況

表1 我院病區(qū)口服片劑分劑量醫(yī)囑數(shù)前20位的藥品情況

3 討論

3.1 兒童適宜劑型及劑量規(guī)格缺乏

在我院分劑量醫(yī)囑數(shù)排名前20位的口服片劑中，14種藥品分劑量醫(yī)囑百分率>50%，僅4種藥品有分劑量使用說明情況。14種高分劑量醫(yī)囑百分率的藥品中，3種藥品有市售兒童適宜劑型，3種藥品有市售推薦劑量規(guī)格，4種藥品無兒童適宜劑型或更小劑量規(guī)格。目前國內(nèi)90%以上的兒童用藥為非兒童專用劑型[1]，常用消化系統(tǒng)藥品所涉及藥品中適于兒童使用的劑型品種僅占27.37%[2]、說明書明確標示兒童用法用量及用藥安全性的占18.42%[2]。某兒童醫(yī)院兩年內(nèi)使用的935種藥品中僅62個兒童專用品種[11];某兒童醫(yī)院庫存728種藥品中僅16.1%為兒童專用劑型、52.3%有兒童用藥資料[12]。為我國建立兒童藥物申報審評通道提供數(shù)據(jù)，全淑燕等[13]遴選出兒童用基本藥物國外上市但國內(nèi)缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規(guī)格清單，含藥物品種61個、劑型20個、規(guī)格112個。由此可見，國內(nèi)兒童適宜劑型及劑量規(guī)格缺乏，說明書中兒童用藥信息不充分。在結合我國國情及兒科特點的情況下，第6版《WHO兒童基本藥物標準清單》可作為我國兒童基本藥物候選品種[14]。

表2 分劑量醫(yī)囑百分率>50%的口服片劑推薦規(guī)格情況

3.2 片劑分劑量使用存在安全隱患

由于兒童藥物研發(fā)進程緩慢，市場上的兒童藥物非常有限，大部分成人藥品說明書中也未精準標示兒童的用法用量，使得醫(yī)師下筆憑經(jīng)驗，父母喂藥靠手掰、用刀切，這種簡單粗暴的給藥方式往往會給用藥安全、精準服藥、保證藥效等帶來困難。與此同時，拆分成人藥物，尤其是部分貴重藥物，還會造成浪費[15]。建議制藥企業(yè)增加適合小兒等特殊患者使用的劑型或劑量規(guī)格的藥品。

3.2.1 口服片劑分劑量難以保證劑量準確性、藥物穩(wěn)定性及微生物限度要求 謝云芬等[4]采用手工和刀刻分劑量12種藥片，結果手工及刀刻分別有6種及5種片劑未通過一致性測試。林艷等[5-6]用手工、剪刀、刀片、切藥器4種分劑量方法分別對7種不同大小的藥片進行1/4片分劑量，結果無論采取何種分劑量方式均無法通過《歐洲藥典》7.0版規(guī)定的藥片分劑量準確性檢測。薄膜衣片或糖衣片硬度一般較大不容易掰開，且掰開后會影響穩(wěn)定性[1]。苯妥英鈉雖易溶于水，但其溶液性質不穩(wěn)定，如溶于水后分劑量則可能造成藥物不穩(wěn)定[7]。丁英兒等[8]研究表明，5種掰分藥片的重量差異不符合《中國藥典》規(guī)定，并有不同程度的微生物污染。

3.2.2 口服片劑分劑量可能會引起不良反應及影響藥物口感 苯巴比妥[1]、地高辛[9]等治療窗窄的藥物，分劑量不準確會導致血藥濃度波動較大，可能導致藥品治療量過大或不足，從而導致不良反應強烈或療效不夠。出院后由患兒家屬分劑量使用，可能存在難以評估和控制的差異，因而存在藥物治療安全的隱患[1]。腸溶片掰開后在胃釋放可能刺激胃黏膜引起不良反應[1]。某些緩釋片或控釋片，分劑量時破壞整片結構，藥物突釋會造成不良反應[1]。薄膜衣片或糖衣片硬度一般較大不容易掰開，且掰開后會影響口感[1]。

3.2.3 口服片劑分劑量可能危害操作人員健康 我院分劑量藥物甲氨蝶呤片、嗎替麥考酚酯分散片等可能危害操作者健康?？鼓[瘤藥物分割或研碎時，口服片劑與手直接接觸或產(chǎn)生的粉塵被人體吸收會產(chǎn)生毒副作用[1]；對嗎替麥考酚酯進行分劑量時，操作者皮膚易接觸藥片，導致操作者有致癌的風險[9]。

3.3 建議醫(yī)藥企業(yè)開發(fā)兒童適宜制劑，醫(yī)院優(yōu)選兒童適宜制劑

目前我國兒童適宜劑型及劑型規(guī)格短缺，國家采取了一系列鼓勵措施，發(fā)布了3批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單[16-18]，鼓勵和支持兒童用藥品的研制、開發(fā)和創(chuàng)新，并對其進行優(yōu)先審評審批[19]。藥品生產(chǎn)企業(yè)應承擔起社會責任，開發(fā)兒童藥物、兒童適宜劑型及規(guī)格[1]，建議片劑增加刻痕設計[1]、液體制劑配帶有刻痕的吸管或量杯[1]，對分劑量使用情況及兒童臨床試驗進行研究，并在說明書中有分劑量使用指導、兒童用法用量及安全性等說明。3種已批準的兒童適宜劑型及3種已批準的推薦規(guī)格均未引進我院，因此建議醫(yī)院在制定藥品目錄時，應充分調(diào)研本院患者病種、年齡、用藥特點等情況，對中標掛網(wǎng)的藥品劑型及規(guī)格進行比較，選擇適合本院用藥情況的劑型及規(guī)格，對于適合兒童的劑型或規(guī)格未中標掛網(wǎng)，建議醫(yī)院采取臨購的方式購買，以滿足臨床用藥需求。建議政府對兒童適宜劑型及規(guī)格在中標中采取優(yōu)先通道，以滿足兒科臨床需求。對存在“一品兩規(guī)”的藥品，建議兒科臨床醫(yī)生需根據(jù)患者個體情況，選擇適合患者的劑型及規(guī)格。

總之，兒童適宜劑型及規(guī)格缺乏，分劑量使用存在安全隱患。為減少分劑量使用現(xiàn)象，需要政府、醫(yī)藥企業(yè)及醫(yī)療機構等共同努力。