卓曉雨 綜述，蘇庸春，肖劍文 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，重慶 400014；2.重慶亞信兒童醫(yī)院，重慶 400700)

完全植入式靜脈輸液港(totally implantable venous access port，TIVAP)是一種由鈦制成的皮下植入端口，連接硅膠中央靜脈導(dǎo)管，為靜脈注射化療藥物和液體提供了一種簡(jiǎn)單、安全的進(jìn)入血管系統(tǒng)的方法[1]。1982年美國(guó)安德森癌癥中心Niederhuber等首次提出并開(kāi)展TIVAP，其長(zhǎng)期留置、便于管理、低感染率等優(yōu)勢(shì)被臨床接受。盡管如此，TIVAP仍然無(wú)法避免相關(guān)早期及晚期并發(fā)癥的發(fā)生，其中輸液港相關(guān)感染作為最常見(jiàn)并發(fā)癥，不僅會(huì)增加患者費(fèi)用，還會(huì)增加患者發(fā)病率及病死率[2]，成人癌癥患者的感染率為0.018‰～0.350‰[3-8]，而在兒童腫瘤患者中的感染率則更高(1.210‰)[9]。因此，正確預(yù)防和治療輸液港感染對(duì)兒童腫瘤患者有重要意義。本綜述總結(jié)兒童TIVAP的高危因素，就目前的防治進(jìn)展進(jìn)行闡述，為臨床提供參考。

1 診斷

依據(jù)美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)推薦的標(biāo)準(zhǔn)，將輸液港相關(guān)感染分為局部感染、血流感染[10]。

局部感染是指皮下隧道或輸液港腔隙部位出現(xiàn)紅斑、直徑超過(guò)2 cm的硬結(jié)、壓痛、膿性分泌物、壞死、破潰等癥狀。導(dǎo)管相關(guān)血流感染(central venous catheter-related blood-stream infection，CRBSI)是指輸液港植入后到拔除輸液港48 h內(nèi)患者出現(xiàn)菌血癥，同時(shí)伴有發(fā)熱、低血壓等感染表現(xiàn)，且除外其他明確的感染源。CRBSI的診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)之一：(1)有一次半定量導(dǎo)管培養(yǎng)陽(yáng)性(每導(dǎo)管節(jié)段≥15 cfu)或定量導(dǎo)管培養(yǎng)陽(yáng)性(每導(dǎo)管節(jié)段>103 cfu)，同時(shí)外周血培養(yǎng)陽(yáng)性，并與導(dǎo)管段培養(yǎng)相同(菌種屬和藥敏同時(shí)符合)；(2)同時(shí)留取血培養(yǎng)，輸液港處培養(yǎng)菌落數(shù)與外周血培養(yǎng)菌落數(shù)比值至少>5∶1；(3)輸液港處血培養(yǎng)比外周靜脈血培養(yǎng)報(bào)陽(yáng)時(shí)間早2 h以上。

CRBSI強(qiáng)調(diào)感染與導(dǎo)管之間的關(guān)系，要求導(dǎo)管及外周血培養(yǎng)同時(shí)陽(yáng)性，且存在先后順序。但往往臨床中有時(shí)只有一處培養(yǎng)陽(yáng)性(外周血或輸液港處)，在高度懷疑導(dǎo)管為感染源且沒(méi)有找到其他感染源的情況下可采用監(jiān)測(cè)定義，即中心靜脈插管相關(guān)血流感染(CLABSI)。

2 發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素

2.1 發(fā)病機(jī)制

細(xì)菌可能通過(guò)以下幾種途徑進(jìn)入血液[11-12]：(1)插入及使用期間的腔外污染(即生物在插入部位遷移到皮膚導(dǎo)管并沿著導(dǎo)管表面遷移)；(2)導(dǎo)管腔內(nèi)的污染；(3)血源性(即來(lái)自身體其他部位的血源性細(xì)菌的污染)以及輸注液體污染所致的感染。在輸液港插入后，由纖維蛋白、多糖、層黏連蛋白和纖連蛋白等成分構(gòu)成的生物膜可致病原菌在導(dǎo)管管腔內(nèi)表面定植與黏附，同時(shí)削弱藥物療效及機(jī)體免疫防御機(jī)制，與內(nèi)毒素、外毒素及游離的細(xì)菌體共同產(chǎn)生致病性，最終導(dǎo)致血流感染[13]。

2.2 危險(xiǎn)因素

對(duì)危險(xiǎn)因素的研究旨在降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率。危險(xiǎn)因素可分為患者因素和手術(shù)相關(guān)因素。

2.2.1 患者因素 多數(shù)研究認(rèn)為兒童患者、血液惡性腫瘤、低白蛋白血癥、中性粒細(xì)胞減少、人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染、是否使用腸外營(yíng)養(yǎng)等與輸液港相關(guān)感染密切相關(guān)[4，6，8-9，14]。一項(xiàng)對(duì)兒童輸液港植入患者隊(duì)列研究顯示，感染與慢性營(yíng)養(yǎng)不良之間存在相關(guān)性[9]。還有報(bào)道稱(chēng)與類(lèi)固醇使用也有關(guān)[14]，但由于癌癥治療中使用類(lèi)固醇的必要性，這一危險(xiǎn)因素不太可能改變。

2.2.2 置港手術(shù)相關(guān)因素 采用過(guò)時(shí)的插管技術(shù)、股靜脈處置管、置管時(shí)間長(zhǎng)、使用多腔導(dǎo)管、插入時(shí)的技術(shù)困難(如插管的重復(fù)嘗試)也是港口繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素[5，11，15]。目前對(duì)于置港的時(shí)機(jī)仍然缺乏令人信服的證據(jù)，部分研究指出與安置的時(shí)間無(wú)關(guān)，也有部分研究指出在急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解治療的早期進(jìn)行導(dǎo)管植入的兒童感染風(fēng)險(xiǎn)將增加[16-17]。有研究[3，5]報(bào)道門(mén)診患者進(jìn)行置港術(shù)的輸液港相關(guān)感染率要低于住院患者，這可能與住院患者長(zhǎng)期暴露于院感菌群有關(guān)。

3 預(yù)防

通過(guò)循證的方法采用有效的預(yù)防措施可以減少輸液港相關(guān)感染。

3.1 圍手術(shù)期

中心靜脈導(dǎo)管集束干預(yù)策略是指對(duì)中心靜脈導(dǎo)管插入、留置、拔除采取整合式的管理策略。該策略的核心內(nèi)容包括手衛(wèi)生、穿刺置管時(shí)最大程度地提供無(wú)菌保護(hù)(如插管時(shí)穿戴無(wú)菌口罩、帽子、手套、手術(shù)衣、覆蓋患者全身的無(wú)菌手術(shù)巾等)、皮膚消毒、選擇最合適的穿刺部位及對(duì)于留置導(dǎo)管取出時(shí)機(jī)的把握[11]。并在此基礎(chǔ)上通過(guò)清單核對(duì)來(lái)確認(rèn)操作是否嚴(yán)格執(zhí)行，進(jìn)行不間斷地強(qiáng)化。一項(xiàng)針對(duì)兒童的回顧性研究顯示，中心靜脈導(dǎo)管集束干預(yù)策略可以有效降低輸液港相關(guān)感染率、導(dǎo)管移除率，改善患兒的生活質(zhì)量[18]。

進(jìn)行置港前穿刺部位皮膚消毒時(shí)，傳統(tǒng)上多采用聚維酮碘，但國(guó)外指南已推薦使用葡萄糖酸氯己定進(jìn)行皮膚清潔，相比碘伏或聚維酮碘，葡萄糖酸氯己定可更好地降低皮膚細(xì)菌定植率，從而減少輸液港相關(guān)感染[19-20]。

部分文獻(xiàn)[11，21]認(rèn)為，與通過(guò)標(biāo)志性技術(shù)的盲插管比較，通過(guò)實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)進(jìn)行的靜脈插管不僅可以降低機(jī)械性損傷，還可以有效降低輸液港繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 預(yù)防性全身使用抗生素

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，輸液港植入時(shí)預(yù)防性使用抗生素可能減少輸液港相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)，但循證醫(yī)學(xué)研究不建議在置管之前或期間進(jìn)行全身性抗生素預(yù)防。一項(xiàng)對(duì) 1 284 例接受TIVAP安置的患者的回顧性分析顯示，即使是感染風(fēng)險(xiǎn)較高的人，預(yù)防性使用全身性抗生素也沒(méi)能受益[22]，還會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)、多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加，并增加醫(yī)療成本[23]。

3.3 抗生素鎖技術(shù)

抗生素鎖技術(shù)(antibiotic lock tenchnique，ALT)是指用高濃度抗生素溶液(100～1 000倍MIC)定期裝載于裝置的死腔，保留一段時(shí)間，達(dá)到破壞細(xì)菌生物膜結(jié)構(gòu)及殺菌目的，是一種預(yù)防及治療導(dǎo)管感染的新技術(shù)。抗生素應(yīng)選取那些具有較低的毒性、低不良反應(yīng)、低耐藥性、藥敏試驗(yàn)支持，且具有一定滲透或破壞生物膜能力的抗生素，如慶大霉素、達(dá)托霉素、萬(wàn)古霉素等[24]。目前還沒(méi)有令人信服的證據(jù)支持常規(guī)使用抗生素鎖技術(shù)來(lái)預(yù)防輸液港感染。此外，由于其潛在的抗生素過(guò)敏及細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，目前美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)指南僅建議需要長(zhǎng)期導(dǎo)管攜帶且既往有多次CRBSI病史的患者進(jìn)行預(yù)防性抗生素鎖定[11]。

近幾年，具有抗微生物特性的非抗生素物質(zhì)成為新的研究方向。常見(jiàn)的有乙醇、牛磺酸、檸檬酸鹽及乙二胺四乙酸(EDTA)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[25]顯示，每日給予乙醇封管可有效降低CRBSI的發(fā)生率。但乙醇存在可能導(dǎo)致導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)變化、誘導(dǎo)沉淀形成導(dǎo)致管腔閉塞以及潛在的全身毒性作用，使其存在使用的安全問(wèn)題。?；撬?、檸檬酸鹽具有抗菌和抗生物膜活性，不良反應(yīng)小，因此被建議用于高風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)管相關(guān)感染的患者[26]。但目前仍缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估此類(lèi)非抗生素抗菌物質(zhì)在預(yù)防TIVAP相關(guān)感染方面的有效性和安全性。

4 治療

當(dāng)診斷出與導(dǎo)管相關(guān)的血流感染時(shí)，應(yīng)盡快開(kāi)始治療。治療措施通常包括去除裝置、全身抗菌治療和鎖定治療[27]。

4.1 去除裝置

一旦確定了非保守策略，應(yīng)盡早摘除TIVAP[28]。當(dāng)存在復(fù)雜的血流感染(血流感染伴有嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克、心內(nèi)膜炎、膿毒性血栓性靜脈炎或骨髓炎)的情況下，必須移除港口[10]。對(duì)于金黃色葡萄球菌和念珠菌屬引起的非復(fù)雜CRBSI，由于其ALT的高失敗率(45%～60%)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[29]，也是移除輸液港的指征。雖然兒童導(dǎo)管拔除的指征應(yīng)遵循成人建議，但由于兒童血管通路困難較大，通常需要在不拔除導(dǎo)管的情況下嘗試保守治療[10]。

4.2 全身抗菌治療

抗菌治療的持續(xù)時(shí)間取決于微生物類(lèi)型、導(dǎo)管移除或保留、在最初的48～72 h內(nèi)對(duì)抗菌治療的臨床反應(yīng)及是否合并其他并發(fā)癥。

4.2.1 經(jīng)驗(yàn)性治療 若懷疑導(dǎo)管相關(guān)血流感染，可以在取得血培養(yǎng)結(jié)果之前使用萬(wàn)古霉素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療；MRSA菌株流行或中毒性腎損害風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)可用達(dá)托霉素；對(duì)于有中性粒細(xì)胞減少或已有革蘭陰性菌感染患者可經(jīng)驗(yàn)性使用抗革蘭陰性菌抗生素[10]。

4.2.2 全身應(yīng)用抗生素治療 如果確定了保守策略，在不是由金黃色葡萄球菌或念珠菌屬引起的單純CRBSI的情況下，應(yīng)考慮使用全身性抗生素聯(lián)合ALT治療[10]。2011年 O’Horo J C等[30]meta分析報(bào)道，全身抗生素治療和有藥敏支持的抗生素鎖療法組合使用要優(yōu)于單獨(dú)全身性抗生素治療。

凝固酶陰性葡萄球菌(CoNs)是輸液港相關(guān)感染最常見(jiàn)的病原體，但超過(guò)1/2的CoNs菌株顯示出對(duì)甲氧西林的耐藥性；治療對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌感染時(shí)首選頭孢唑林，耐甲氧西林葡萄球菌感染時(shí)首選萬(wàn)古霉素。對(duì)無(wú)其他并發(fā)癥存在的凝固酶陰性葡萄菌所致CRBSI，如去除港口，療程為5～7 d；如保留港口，指南建議聯(lián)合ALT治療10～14 d[10]。

其次為金黃色葡萄球菌感染，若為單純(無(wú)其他并發(fā)癥存在)金黃色葡萄球菌感染，在決定保留港口后，首選萬(wàn)古霉素聯(lián)合ALT治療至少14 d，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整抗生素；如出現(xiàn)以下任何一種情況，如合并糖尿病、免疫抑制狀態(tài)(長(zhǎng)期類(lèi)固醇激素、免疫抑制劑治療、移植病人)、假體血管內(nèi)裝置(如起搏器)、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎、敏感抗菌治療72 h后仍有血流感染存在、轉(zhuǎn)移性感染的證據(jù)，此時(shí)療程需延長(zhǎng)到4周，同時(shí)應(yīng)移除港口[10]。取港后若仍有持續(xù)發(fā)熱或菌血癥的表現(xiàn)，要警惕是否有合并癥及其他持續(xù)存在的感染源，根據(jù)情況調(diào)整或延長(zhǎng)抗生素的治療時(shí)間，同時(shí)積極尋找病因并采取相應(yīng)治療。

對(duì)于腸球菌引起的單純血流感染，首選氨芐西林聯(lián)合ALT治療7～14 d，如對(duì)氨芐西林耐藥，首選萬(wàn)古霉素，如果是由耐萬(wàn)古霉素腸球菌引起的CRBSI，可以選擇利奈唑胺或達(dá)托霉素[10，31]。

革蘭陰性菌的相關(guān)感染多見(jiàn)于那些形成生物膜的桿菌，較為少見(jiàn)，但由于廣譜抗生素的廣泛使用，近年來(lái)革蘭陰性菌屬所致的輸液港相關(guān)感染比率呈上升趨勢(shì)。由于這些可以是多重耐藥微生物，全身抗生素聯(lián)合ALT治療療程需7 d以上，抗生素可選用頭孢他啶、慶大霉素、環(huán)丙沙星等，如持續(xù)存在菌血癥或嚴(yán)重?cái)⊙Y，則應(yīng)移除該裝置，并且抗生素治療的持續(xù)時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至7～14 d以上[10]。

對(duì)于念珠菌屬引起的CRBSI，因其病死率高，建議應(yīng)立即拔除導(dǎo)管，并及時(shí)進(jìn)行抗真菌治療[10]。但最近有研究顯示抗真菌鎖療法的加入可提高治愈率，無(wú)需拔除導(dǎo)管，但是目前還沒(méi)有足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)建議這種方法進(jìn)行常規(guī)保留導(dǎo)管。

4.3 抗生素鎖技術(shù)(ALT)

對(duì)于CRBSI，ALT一般應(yīng)與全身抗菌治療聯(lián)合使用。對(duì)于CoNS或革蘭陰性桿菌的港口血培養(yǎng)多次陽(yáng)性患者，如果外周血培養(yǎng)陰性，可以在沒(méi)有全身治療的情況下給予抗生素鎖治療10～14 d[10]。

當(dāng)懷疑CRBSI時(shí)，如果確定保守策略，決定保留導(dǎo)管，應(yīng)在最初的48～72 h內(nèi)開(kāi)始ALT治療，可以提高保留導(dǎo)管成功率[32]。有報(bào)道稱(chēng)萬(wàn)古霉素或替考拉寧封管在治療CoNS感染的治療中有效率為88.6%[29]。氟喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)的ALT對(duì)假單胞菌屬、腸桿菌科有良好預(yù)后[33]。目前研究對(duì)于抗生素鎖溶液留置在裝置管腔內(nèi)的具體時(shí)間暫不清楚，但一般認(rèn)為每天保留封管液至少6 h，但過(guò)長(zhǎng)的封管時(shí)間會(huì)限制有連續(xù)或頻繁間歇輸液患者的治療[34]。目前一般認(rèn)為抗生素鎖療程不超過(guò)2周，使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)易產(chǎn)生耐藥性。

Tan M等[35]納入了9項(xiàng)治療研究評(píng)估了213個(gè)導(dǎo)管，總結(jié)出乙醇和全身性抗生素聯(lián)合使用已使導(dǎo)管相關(guān)血流感染總體臨床治愈率達(dá)到90%，總體導(dǎo)管保留率達(dá)到84%。一項(xiàng)有關(guān)兒童CRBSI的研究中，使用70%乙醇封管治療那些需長(zhǎng)期保留導(dǎo)管并有持續(xù)性血流感染的患者的成功率可達(dá)到88%，且復(fù)發(fā)率低[36]。但目前仍缺乏針對(duì)TIVAP用乙醇鎖定治療的大樣本研究。目前鎖定療法尚未完全標(biāo)準(zhǔn)化，仍然存在許多與其安全性、有效性、成本相關(guān)的問(wèn)題，因此鎖定療法應(yīng)該是僅在特定情況下挽救港口的方法。

5 總結(jié)

雖然自TIVAP開(kāi)展以來(lái)，明顯改善了惡性血液病及腫瘤患者的生活質(zhì)量，但輸液港相關(guān)感染仍舊是導(dǎo)致其非計(jì)劃拔管的最常見(jiàn)原因，不僅會(huì)延遲治療，還會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間、增加醫(yī)療成本。兒童常見(jiàn)的感染病原有凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌屬、革蘭陰性桿菌，目前最有效的預(yù)防措施仍舊是指南中建議的消毒及圍手術(shù)期感染控制，使用抗菌鎖技術(shù)及全身性抗生素治療可提高導(dǎo)管保留率。目前關(guān)于TIVAP相關(guān)感染的部分預(yù)防及治療決策方面仍舊缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，因此，仍需要大樣本的前瞻性對(duì)照研究提供可靠依據(jù)，指導(dǎo)輸液港相關(guān)感染的臨床預(yù)防及診療決策。