童 奕 張 昕 梁 軍△

（1江蘇大學附屬宜興醫(yī)院風濕免疫科 宜興 214200；2南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院風濕免疫科 南京 210008）

皮肌炎是一類主要累及橫紋肌，同時伴有皮膚損害的自身免疫性疾病，常并發(fā)肺間質(zhì)病變。近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)皮肌炎患者體內(nèi)存在肌炎特異性抗體（myositis-specific autoantibodie，MSA），與皮肌炎獨特的臨床表型相關(guān)，有助于疾病診斷、分型、評估病情和判斷預(yù)后［1］，其中抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA 5）抗體與肺間質(zhì)病變尤其是急進性肺間質(zhì)病變（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）高度相關(guān)［2］。抗MDA 5抗體相關(guān)皮肌炎患者常在發(fā)病初期就出現(xiàn)RP-ILD，激素和常規(guī)免疫抑制劑治療效果不佳，死亡率高。有研究發(fā)現(xiàn)［3］，病初鐵蛋白增高、白蛋白降低、肺泡動脈氧分壓差增大是抗MDA 5抗體陽性患者預(yù)后不良的預(yù)測因素，但國內(nèi)相關(guān)報道少見。本研究通過對抗MDA 5抗體陽性的皮肌炎患者進行分析，總結(jié)其臨床特征及預(yù)后不良因素。

資料和方法

研究對象回顧性分析2017年1月至2019年6月南京鼓樓醫(yī)院風濕免疫科及呼吸科收住的67例抗MDA 5抗體陽性的皮肌炎患者，上述患者均滿足1975 年提出的皮肌炎分類標準 Bohan 和 Peter［4］。臨床無肌病皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）包括無肌病皮肌炎和低肌病皮肌炎。所有患者按有無出現(xiàn)RP-ILD分組。RPILD被定義為肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）發(fā)病3個月內(nèi)出現(xiàn)急進性呼吸衰竭，勞力性氣促加重，并伴有下列任意一項：（1）肺部高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）表現(xiàn)進展；（2）動脈血氣血氧分壓下降＞1.33 kPa［5］。所有患者均行HRCT檢查，層厚1 mm，由2名5年以上年資的影像科醫(yī)師對圖像進行分析：根據(jù)Fleischner協(xié)會診斷標準［6］評估病變形態(tài)特征，并根據(jù)2013年美國胸科協(xié)會更新的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的聲明［7］評價ILD類型，包括普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、機 化 性 肺 炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）、NSIPCOP和急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）。

方法收集患者的一般資料（性別、年齡）、病史（病程、全身癥狀、肺部癥狀）、體征（治療初血氧飽和度、皮疹、肌力）、實驗室檢查（谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、乳酸脫氫酶LDH、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶GGT、堿性磷酸酶ALP、白蛋白ALB、免疫球蛋白 IgA/G/M、鐵蛋白、補體 C3、C4、血沉、C反應(yīng)蛋白、肌酸激酶CK、淋巴細胞計數(shù)、抗MDA 5抗體、抗RO52抗體）、影像學檢查及治療方案，電話隨訪生存情況（是否死亡及死亡時間），觀察時間18個月）?？筂DA 5抗體由歐盟公司抗肌炎抗體譜IgG檢測試劑盒檢測。

統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用表示，采用t檢驗進行分析；定性資料采用率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗分析；多項分類資料采用二元Logistic逐步回歸分析；死亡風險因素采用COX回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般情況67例患者中，女性48例，男性19例，男女比例為 1∶2.5。平均年齡 51.3（21～86）歲。從起病到診斷的平均時間3.0（1～24）個月。43例（64.2%）以皮疹乏力等癥狀首診于風濕科，24例（35.8%）以發(fā)熱咳嗽氣喘等癥狀首診于呼吸科。50例（74.6%）被診斷為CADM。所有患者均合并間質(zhì)性肺炎，其中26例（38.8%）出現(xiàn)RP-ILD，按是否出現(xiàn)RP-ILD分組，兩組在CADM發(fā)生率上差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在性別、年齡、病程方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義（表1）。將皮肌炎和ILD發(fā)病間隔短于1個月定義為同時發(fā)病，67例患者中35例以皮肌炎癥狀起病，25例以皮肌炎和ILD同時起病，僅有7例以ILD癥狀起病。將ILD癥狀早于或同時于皮肌炎起病的定義為早發(fā)ILD，兩組中早發(fā)ILD更易出現(xiàn)RP-ILD（表1）。

臨床癥狀和體征分析67例患者中，半數(shù)以上有乏力感，40%～50%病初有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛，31%有肌肉酸痛癥狀，26%查體有肌力減退（肌力＜5級）。少數(shù)出現(xiàn)咽痛聲嘶、飲水嗆咳或吞咽困難（12%）。大部分患者有典型皮肌炎皮疹，其中Gottron征最多見（78%），其次為向陽疹（63%）、V字征（43%）、技工手（42%）和皮膚或指端潰瘍（15%）。病初低氧血癥（SPO2＜90%）占31%。對臨床癥狀和體征進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，RP-ILD組的病初低氧血癥發(fā)生率更高（P＜0.05），而在關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、肌力減退、咽痛聲嘶、吞咽困難、特征性皮疹方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 RP-ILD組和非RP-ILD組臨床特征比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics between RP-ILD group and non-RP-ILD group ［n（%）］

圖1 67例患者的實驗室檢查結(jié)果Fig 1 Laboratory examination results of 67 patients

實驗室檢查分析大部分患者有鐵蛋白、血沉升高，60%～80%出現(xiàn)LDH升高、淋巴細胞總數(shù)降低、白蛋白降低。半數(shù)患者有肝功能異常，主要表現(xiàn)為ALT、AST或GGT升高，ALP升高較少。30%～40%患者出現(xiàn)肌酸激酶（CK）和CRP升高，少數(shù)有免疫球蛋白增高（圖1）。67例患者中合并RO52抗體陽性47例（70%）。單因素分析顯示，RPILD組和非RP-ILD組的淋巴細胞總數(shù)、CD3+CD 4+T計數(shù)都偏低，淋巴細胞總數(shù)、CD3+CD4+T和發(fā)生RP-ILD呈負相關(guān)，IgM和ALP在兩組患者中差異有統(tǒng)計學意義，但均值均在正常范圍之內(nèi)，有無臨床意義需進一步觀察（表2、圖2）。兩組在ALT、AST、LDH、GGT、白蛋白、IgA、IgG、鐵蛋白、肌酸激酶、補體、血沉、CRP、CD3+CD8+T、B淋巴細胞、NK淋巴細胞、MDA 5抗體、RO52抗體方面，差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 RP-ILD組和非RP-ILD組實驗室檢查比較Tab 2 Comparison of laboratory tests between RP-ILD group and non-RP-ILD group （）

表2 RP-ILD組和非RP-ILD組實驗室檢查比較Tab 2 Comparison of laboratory tests between RP-ILD group and non-RP-ILD group （）

ALP：Alkaline phosphatase.

Laboratory tests Total lymphocytes（109/L）CD3+CD4+T（109/L）ALP（IU/L）IgM（g/L）t P 0.004 0.001 0.045 0.030 RP-ILD（n=26）0.73±0.32 0.28±0.13 89.35±40.62 1.89±1.06 Non-RP-ILD（n=41）0.98±0.34 0.42±0.18 70.22±26.04 1.38±0.52-2.95-3.55 2.05 2.23

圖2 RP-ILD組和非RP-ILD組的CD3+CD4+T計數(shù)、IgM、ALP和淋巴細胞總數(shù)Fig 2 CD3+CD4+T counts，IgM，ALP，total lymphocyte counts in RP-ILD group and non-RP-ILD group

影像學檢查分析67例患者初次診斷ILD時影像學表現(xiàn)中，磨玻璃影最多見（80%），其次是網(wǎng)線狀影（75%）、實變影（40%）、牽拉性支氣管擴張（27%）、結(jié)節(jié)影（13%）、蜂窩影（9%），病程中有8例出現(xiàn)縱膈氣腫（12%）。影像學征象的單因素分析顯示，兩組在實變影（58%和29%，P=0.021）、縱膈氣腫（23%和5%，P=0.048）上的差異有統(tǒng)計學意義（圖3）。因患者缺乏肺活檢病理，僅根據(jù)臨床和影像學檢查排除6例不確定分型的，最常見的影像學分型是NSIP（46%），其次是NSIP+OP（18%）、OP（15%）、AIP（9%）和UIP（3%）。在影像學分型方面，非RP-ILD組大多為NSIP（63%），兩組在NSIP和AIP分型上的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。圖4、圖5為2例典型影像學征象。

圖3 RP-ILD組和非RP-ILD組各種影像學表現(xiàn)Fig 3 Imaging signs in RP-ILD group and non-RP-ILD group

MDA5相關(guān)皮肌炎患者出現(xiàn)RP-ILD的多因素分析RP-ILD組和非RP-ILD組在CADM發(fā)生率、早發(fā)ILD發(fā)生率、病初低氧血癥、淋巴細胞總數(shù)、CD3+CD4+T計數(shù)、IgM、ALP、病程中縱膈氣腫發(fā)生率、AIP分型方面差異有統(tǒng)計學意義。將CADM、早發(fā)ILD、CD3+CD4+T細胞計數(shù)下降（＜0.4×109/L）、病初低氧血癥、縱膈氣腫等6個分類變量納入多因素分析，將是否出現(xiàn)RP-ILD作為因變量，采用二元Logistic回歸分析，顯示CD3+CD4+T細胞計數(shù)下降、病初合并低氧血癥是患者出現(xiàn)RPILD預(yù)后不良的因素（表4）。

表3 RP-ILD組和非RP-ILD組影像學檢查比較Tab 3 Comparison of imaging examination between RP-ILD group and non-RP-ILD group ［n（%）］

圖4 1例44歲女性患者治療前后的影像學表現(xiàn)Fig 4 Imaging finding of a 44-year-old female patient before and after treatment

圖5 1例65歲女性患者治療前后的影像學表現(xiàn)Fig 5 Imaging finding of a 65-year-old female patient before and after treatment

MDA5相關(guān)皮肌炎患者死亡情況分析67例患者中，29例（43.3%）死亡，均死于ILD及其并發(fā)癥。26例RP-ILD患者中有23例在診斷后4個月內(nèi)死亡，3例經(jīng)治療后病情控制，41例未出現(xiàn)RP-ILD的患者中，3例在病情控制半年到1年后，激素及免疫抑制劑減量過程中出現(xiàn)ILD進展死亡，3例在治療過程中出現(xiàn)重癥感染死亡。死亡時患者的平均年齡為54.7（39～86）歲，診斷至死亡的平均時間為2.8（0.5～14）個月。對性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)痛、皮肌炎分型、發(fā)熱、皮膚潰瘍、皮疹類型、早發(fā)ILD、ALT、AST、LDH、ALP、GGT、ALB、免疫球蛋白、補體、CK、血沉、CRP、淋巴細胞分類計數(shù)、抗MDA 5抗體、RO52抗體、病初低氧血癥、ILD類型等39個因素進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡、病初合并低氧血癥、淋巴細胞總數(shù)、CD3+CD4+T細胞計數(shù)、CD3+CD8+T細胞計數(shù)、抗MDA 5抗體滴度、影像分型為AIP等7個因素差異上的有統(tǒng)計學意義（表5）。排除年齡和抗MDA 5抗體滴度等混雜因素后，病初低氧血癥和CD3+CD4+T計數(shù)與死亡風險相關(guān)（表6）。

表4 MDA5相關(guān)皮肌炎患者出現(xiàn)RP-ILD的預(yù)后不良因素分析Tab 4 Analysis of poor prognostic factors for RP-ILD in patients with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis

討 論

抗MDA 5抗體是CADM常見的MSA，該抗體由Sato等［8］于2005年在一名日本患者中首次檢出。抗MDA 5抗體相關(guān)皮肌炎在亞裔女性中多見，且病情更嚴重［9］，本組病例男女比例為 1∶2.5，且多為CADM患者（74.6%），雖然很多患者主訴有乏力和肌肉酸痛，但客觀檢查并無肌力下降或僅有輕度肌力下降。在出現(xiàn)RP-ILD的患者中CADM比例更高（96.15%），這也和以往研究認為CADM易出現(xiàn)急性ILD相符。本組中，超過半數(shù)患者有肝酶（ALT、AST、LDH）升高，但未發(fā)現(xiàn)肝功能損害與RP-ILD相關(guān)。Nagashima等［10］研究發(fā)現(xiàn)，肝功能損害是抗MDA 5抗體陽性的CADM患者常見的肌肉外表現(xiàn)，但與急進性死亡無關(guān)。

亞裔成人抗MDA 5抗體相關(guān)皮肌炎患者的ILD發(fā)生率高達90%～95%［11］，部分患者早期出現(xiàn)RP-ILD，是最主要的死亡原因。本組中所有患者均合并ILD。病初低氧血癥和CD3+CD4+T降低是出現(xiàn)急進性進展及死亡的預(yù)后不良因素。本組出現(xiàn)RP-ILD的26例患者中，17例在就診時合并嚴重低氧血癥，雖經(jīng)呼吸支持，強化免疫抑制及大劑量激素治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，短期內(nèi)死亡（2周至4個月），死亡率高與急進性病程及治療時間有關(guān)，若已出現(xiàn)低氧血癥甚至呼吸衰竭，則治療反應(yīng)極差。在自身免疫性疾病中，外周血淋巴細胞亞群的評估可用于指示疾病活動及判斷預(yù)后，CD3+CD4+T作為輔助性T細胞在免疫疾病中發(fā)揮重要作用。有研究報道，合并ILD的抗MDA 5抗體陽性皮肌炎患者肺泡灌洗液中存在大量淋巴細胞，且CD4/CD8比例升高［12］，推測大量血清中的CD4淋巴細胞遷移到肺泡，激活細胞因子形成炎癥風暴，最終導致呼吸衰竭而死亡。同時，CD4+T細胞降低增加了機會性感染的風險，本組有3例患者病初未出現(xiàn)RP-ILD，但后期出現(xiàn)重癥感染死亡，這3例患者初診時CD4+T均＜0.3×109/L。皮肌炎合并ILD患者后期常繼發(fā)真菌感染（主要白念和卡肺），這也是導致死亡的重要原因，建議CD4+T低下患者可預(yù)防性使用復方磺胺甲惡唑。血清抗MDA 5抗體滴度被認為與疾病活動性顯著相關(guān)，且可作為評估療效的指標［13］。高滴度的血清抗MDA 5抗體和急性死亡相關(guān)，低滴度的慢性病程患者預(yù)后和無抗MDA 5抗體的皮肌炎患者類似［14］。我們的單因素分析也發(fā)現(xiàn)抗MDA 5抗體滴度增高和死亡風險相關(guān)。近期報道顯示，RO52、抗MDA 5抗體雙陽性的皮肌炎患者較單純抗MDA 5抗體陽性的患者預(yù)后更差，死亡率更高［15-16］。本組中70.1%的患者抗MDA 5抗體、RO52雙抗體陽性，但并未發(fā)現(xiàn)RO52抗體與死亡的相關(guān)性，有待今后延長隨訪時間、擴大樣本量繼續(xù)觀察。

表5 MDA5相關(guān)皮肌炎患者死亡相關(guān)的單因素COX分析Tab 5 COX single factor regression analysis of death-related factorsin patients with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis

表6 MDA5相關(guān)皮肌炎患者死亡風險的多因素COX分析Tab 6 COX multivariate regression analysis of death-related factors in patients with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis

病理學研究表明［17］，NSIP和OP是DM-ILD最常見的類型，且NSIP和OP常共存。本組67例患者的HRCT表現(xiàn)，以磨玻璃影和網(wǎng)線狀影發(fā)生率最高，符合NSIP的分型。RP-ILD組實變影更多見，提示肺泡滲出明顯，符合OP、NSIP+OP分型，少數(shù)RP-ILD患者在初診時有明顯咳喘、發(fā)熱，影像學表現(xiàn)為廣泛的磨玻璃影和實變影，分型為AIP，均在短期內(nèi)死亡。Meta分析顯示［18］，抗MDA 5抗體相關(guān)皮肌炎患者縱膈氣腫發(fā)生率明顯增加，常和不良預(yù)后相關(guān)。推測其發(fā)生機制是肺泡損傷導致其膨脹，氣體從肺泡進入間質(zhì)，然后沿脈管系統(tǒng)向肺門和縱膈流注。本組中有8例（11.9%）在病程中出現(xiàn)縱膈氣腫，其中6例發(fā)生RP-ILD死亡，縱隔氣腫與RP-ILD風險相關(guān)。

抗MDA 5抗體相關(guān)皮肌炎合并RP-ILD目前缺乏統(tǒng)一的治療方案，多基于經(jīng)驗性治療。文獻報道較多的是大劑量激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺三聯(lián)方案。一項日本的多中心前瞻性研究顯示，在RP-ILD早期給予三聯(lián)方案可顯著提升6個月生存率［19］。有小樣本研究提示對于激素和免疫抑制劑無效的RP-ILD患者，加用托法替布可改善預(yù)后［20］。仁濟醫(yī)院的一項單中心研究也表明，托法替布可以顯著提高早期抗MDA 5抗體相關(guān)CADMILD患者的生存率［21］。本組中部分患者就診時皮疹輕微，但已有明顯低氧血癥甚至呼吸衰竭，給予三聯(lián)方案效果欠佳，短期內(nèi)死亡，所以對于此類患者，臨床上應(yīng)給予足夠重視，早期完善CT、肌炎抗體、淋巴細胞免疫功能、血氣、肺功能等，綜合評估病情，早期診斷，精準干預(yù)，提高生存率。

作者貢獻聲明童奕 數(shù)據(jù)采集，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。張昕 數(shù)據(jù)采集和整理。梁軍 論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。