張 玲 李 理 汪 蕓 曾 艷 王小玲

Merkel細(xì)胞癌(merkel cell carcinoma，MCC)是高度惡性的皮膚原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，臨床非常罕見(jiàn)[1]。臨床上，MCC常見(jiàn)于日光照射部位，通常以明顯、孤立、無(wú)痛的質(zhì)硬結(jié)節(jié)就診，一般<2 cm，但是也可見(jiàn)到>2 cm的，腫瘤生長(zhǎng)迅速，轉(zhuǎn)移率高，特別是區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。由于該腫瘤惡性度極高，所以對(duì)于皮膚組織發(fā)生的快速生長(zhǎng)的結(jié)節(jié)，病理顯微鏡下發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞惡性腫瘤，一定要考慮該腫瘤。本文報(bào)道中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院確診的1例皮膚Merkel細(xì)胞癌，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，女性，90歲，2019年4月前發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)中下處指甲蓋大小腫物，未予重視。隨后進(jìn)行性增大，2019年6月約核桃大小，瘙癢，無(wú)壓痛，皮色暗紅，表皮可見(jiàn)輕度干燥脫皮，皮溫正常，無(wú)紅腫，外圍可見(jiàn)輕度紅暈，無(wú)潰爛滲出，無(wú)異味。

MRI檢查：右大腿中下段內(nèi)側(cè)皮下脂肪層可見(jiàn)類圓形腫塊，呈T1WI等、fsPDWI高信號(hào)，大小約2.2 cm×3.1 cm×2.9 cm，邊緣淺分葉狀，病變向外突出，臨近皮膚稍顯增厚，增強(qiáng)后病變略不均勻強(qiáng)化。見(jiàn)圖1。

2019年7月1日行外科手術(shù)擴(kuò)大切除術(shù)，腫塊距離一側(cè)切緣1.1 cm、距離另一側(cè)切緣1.9 cm。該患者手術(shù)后1個(gè)月，切口有潰爛，住院消炎治療后，切口愈合良好。

1.2 方法

標(biāo)本用4%中性甲醛固定，石蠟包埋，切片厚4 μm，HE染色。免疫組化染色用EnVision法，抗體Galectin-3、HBME-1、CK19及試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，每種抗體均設(shè)陽(yáng)性及陰性對(duì)照，操作用LEICA公司BOND-MAX全自動(dòng)免疫組化機(jī)。

圖1 MRI檢查

2 結(jié)果

2.1 大體檢查

皮膚及皮下組織一塊，大小7.6 cm×6.2 cm×1.6 cm，皮膚面積7.6 cm×6.2 cm，切面皮下見(jiàn)一腫物，大小2.6 cm×2.5 cm×1.9 cm，腫物切面灰白色，質(zhì)硬，界尚清。

2.2 鏡下檢查

腫瘤位于真皮及皮下組織，表皮未受累，癌細(xì)胞呈片狀彌漫分布，細(xì)胞質(zhì)非常少，未見(jiàn)核仁，染色質(zhì)呈胡椒鹽樣，核分裂像多見(jiàn)，壞死較多。

2.3 免疫表型

AE1/AE3，CD56，CK20，CgA，Syn均呈彌漫陽(yáng)性；CK20為核旁點(diǎn)狀著色和帽狀著色或胞質(zhì)彌漫著色[3]；LCA，TTF-1，HMB45，Melan-A，S-100陰性；Ki-67(+)70～80%。

3 討論

MCC是皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，主要發(fā)生于日光照射部位，例如頭頸部和四肢，復(fù)發(fā)率很高[3]。不同年齡的人都可以發(fā)生，特別多見(jiàn)于70歲以上的老年人[4]。Toker[5]在1972年首次發(fā)現(xiàn)并命名該腫瘤為“梁狀癌”，這個(gè)名字后來(lái)被改成MCC，是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞與表皮基底部的Merkel細(xì)胞相似，特別是毛囊周圍的Merkel細(xì)胞，它是溫柔感覺(jué)受體，有神經(jīng)內(nèi)分泌特征。2008 年，F(xiàn)eng 等[6]在 MCC 中克隆出一種新型的多瘤病毒屬病毒，命名為Merkel細(xì)胞多瘤病毒(Merkel Cell Polyomavirus，MCPy V)，認(rèn)為 MCPy V在MCC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷原發(fā)于皮膚的神經(jīng)內(nèi)分泌癌是很重要的，有56%的MCC患者在活檢時(shí)臨床認(rèn)為是良性腫瘤[7]。臨床Ⅳ期的MCC患者存活率大約11%，中位生存時(shí)間僅6個(gè)月。這種腫瘤只有病理醫(yī)師可以確診，對(duì)于基底細(xì)胞浸潤(rùn)、皮下組織、唾液腺、淋巴結(jié)的認(rèn)真評(píng)估可以幫助早期、正確的診斷MCC。在MCC的診斷中，病理也有缺陷，包括這種罕見(jiàn)腫瘤認(rèn)識(shí)的缺乏、足夠診斷的組織切片的缺乏、皮膚小藍(lán)圓形細(xì)胞腫瘤的干擾、臨床病史了解不充分，未充分利用免疫組織化學(xué)染色等[8]。

大多數(shù)MCC腫瘤細(xì)胞大小一致，核圓形、橢圓形，染色質(zhì)呈胡椒鹽樣，核仁不明顯，細(xì)胞質(zhì)缺乏，大量的核分裂像和核碎屑，壞死明顯。MCC還有一些形態(tài)亞型，形似鱗狀細(xì)胞癌(15%以上的病例)或基底細(xì)胞癌[9]。腫瘤細(xì)胞可以侵入上皮(包括表皮或附屬器上皮)[10]，腫瘤結(jié)節(jié)呈浸潤(rùn)性邊界或光滑的結(jié)節(jié)狀邊界[11]，細(xì)胞尺寸有小細(xì)胞、中等大小細(xì)胞和大細(xì)胞[12]。不論腫瘤什么形式，腫瘤主要位于真皮，表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，可以侵入皮下組織，周圍淋巴管內(nèi)可見(jiàn)癌栓。本例患者腫瘤結(jié)節(jié)呈浸潤(rùn)性邊界，主要位于真皮和皮下組織，未侵犯表皮。

大多數(shù)MCC表達(dá)cytokeratins(CK)，95%的病例表達(dá)CK20(核周點(diǎn)狀著色和或細(xì)胞質(zhì)著色)，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志(synaptophysin，chromograninA，CD56)和神經(jīng)纖維(NF)陽(yáng)性表達(dá)。Thyroid transcripition factor-1(TTF-1)and CDX-2陰性表達(dá)。有報(bào)道顯示P63在60%的MCC表達(dá)，與腫瘤的預(yù)后差有關(guān)[13]。CK7一般是陰性的，但是偶爾也有陽(yáng)性的病例[14]。

對(duì)于病理學(xué)醫(yī)師來(lái)說(shuō)，MCC的診斷需要與很多腫瘤鑒別，包括鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌癌、淋巴瘤。①鱗狀細(xì)胞癌(SCC)：伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化時(shí)很難與MCC鑒別，CK20、NF、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志陽(yáng)性可以鑒別。②基底細(xì)胞癌(BCC)：需要注意細(xì)胞質(zhì)和基底的細(xì)節(jié)，特別是MCC缺乏柵欄狀的外圍細(xì)胞、表現(xiàn)特征性的神經(jīng)內(nèi)分泌的細(xì)胞質(zhì)。MCC可以在表皮內(nèi)或附屬器上皮內(nèi)出現(xiàn)癌細(xì)胞團(tuán)，但是不會(huì)從表皮基底部發(fā)芽生長(zhǎng)[15]，Ber-EP4和表皮膜抗原(EMA)在MCC可以陽(yáng)性表達(dá)[16]，BCC也可以顯示神經(jīng)內(nèi)分泌的染色質(zhì)和免疫表型(例如chromogranin)[17]。③惡性黑色素瘤：小細(xì)胞惡性黑色素瘤需要與MCC鑒別。它們都可以在表皮與真皮交界區(qū)形成不規(guī)則的腫瘤細(xì)胞巢[15]，也都可以在表皮內(nèi)呈Paget樣的擴(kuò)散[18]。大且不規(guī)則的細(xì)胞核和顯著的紅核仁在MCC中不常見(jiàn)到，但是在惡性黑色素瘤中非常多見(jiàn)，雖然有研究報(bào)道20%的MCC可見(jiàn)核內(nèi)假包涵體[15]。黑色素顆粒在惡性黑色素瘤中多見(jiàn)，在MCC中偶見(jiàn)嗜黑色素細(xì)胞。免疫組化S-100 MCC偶爾陽(yáng)性，但是HMB-45總是陰性的。④轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：一些病理特征是有幫助的，結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)包括：廣泛的淋巴血管的癌栓，生長(zhǎng)的腺樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞大小不均，大且不規(guī)則的核仁，粗的染色質(zhì)和豐富的細(xì)胞質(zhì)[18]。腫瘤的細(xì)胞形態(tài)與小細(xì)胞癌相似，然而與大多數(shù)小細(xì)胞癌的表現(xiàn)不同，Merkel細(xì)胞癌沒(méi)有人工壓碎現(xiàn)象[19]。免疫組織化學(xué)染色TTF-1、CK7和CDX-2可以幫助鑒別肺和甲狀腺、大腸轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。⑤淋巴瘤：外周淋巴瘤可以模擬小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的形態(tài)學(xué)特征和免疫表型，PAX-5、TdT、CD56和CD99在MCC可以陽(yáng)性表達(dá)[15]，CK20可以幫助診斷。

多達(dá)一半的MCC患者在活檢時(shí)是未知的，所以如果臨床描述孤立的皮膚結(jié)節(jié)且取材表淺時(shí)，病理醫(yī)師一定要想到這個(gè)腫瘤，因?yàn)橛锌赡軐CC誤診為BCC，如果診斷不明確時(shí)，建議臨床再次送檢更深部的組織。對(duì)于CK20稀疏、微弱的表達(dá)時(shí)，必須要至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志(例如：synaptophysin)陽(yáng)性來(lái)幫助確定腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌特性，以免漏診了CK20陰性的MCC。

在治療上，尚無(wú)成熟的治療方法，目前傾向于先做腫瘤的擴(kuò)大切除，淋巴結(jié)清掃，而后再做放療和化療。

MCC預(yù)后很差，預(yù)后不良的因素包括腫瘤直徑>2 cm，免疫抑制狀態(tài)以及腫瘤已出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Harms等[20]報(bào)道，單純皮膚表面局部腫瘤的5年生存率為50.6%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為35.4%，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的為13.5%。30%的患者在就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，所以及時(shí)明確MCC的診斷對(duì)于早期制定個(gè)性化的治療方案非常重要。本文患者就診時(shí)發(fā)現(xiàn)腎上腺上有結(jié)節(jié)，不除外轉(zhuǎn)移，臨床建議隨訪觀察，現(xiàn)隨訪6個(gè)月，身體狀況良好。