肖榮倩 張穎雪 郭 潔

胃癌是我國高發(fā)癌，胃癌在男性人群中的發(fā)病率居于惡性腫瘤的第二位，在女性人群中的發(fā)病率居于惡性中腫瘤的第三位[1]。我國的胃癌死亡率是歐美發(fā)達(dá)國家的4.2～7.9倍[2]。目前世界上除了日本會(huì)對胃癌進(jìn)行早期篩查，基本上未對胃癌實(shí)施早期篩查。我國的診斷技術(shù)和醫(yī)療資源的欠缺，胃癌的早期篩查率更低，在臨床絕大部分患者首次確診胃癌時(shí)已是中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)根治性治療的最佳時(shí)機(jī)。因此，臨床大部分胃癌患者需要進(jìn)行非手術(shù)治療?；熓欠鞘中g(shù)治療中最重要的措施之一。我國的胃癌患者病理類型以腺癌為主，腺癌是對化療最為敏感的胃癌類型。隨著醫(yī)療模式由生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，惡性腫瘤的治療核心在提高患者生存期的同時(shí)，對患者生活質(zhì)量、心理感受的改善也受到患者及家屬、醫(yī)護(hù)人員的重視[3]。尋找療效確切、毒副作用小的化療藥物及治療方案是惡性中非手術(shù)治療最為重要的臨床研究方向[4]。替吉奧是治療胃癌的新型氟尿嘧啶衍生物，1999年在日本被批準(zhǔn)用于胃癌的治療，多年的臨床應(yīng)用證明，替吉奧治療胃癌有效安全，據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本晚期胃癌的化療，有80%以上的病例使用替吉奧，治療有效率高達(dá)44.6%。華蟾素是純中藥直接，臨床試驗(yàn)顯示其具有多種抗腫瘤活性，廣泛應(yīng)用于臨床多種惡性腫瘤的治療[5-6]。本組資料采用替吉奧單藥化療聯(lián)合華蟾素治療胃癌晚期不可切除或者復(fù)發(fā)患者，觀察其臨床療效及安全性，及對患者生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)的改善，以期為臨床此類患者的治療方案選擇提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年3月至2020年3月我院收治的胃癌晚期不可切除或者胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者共計(jì)84例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～65歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)制定的《2013胃癌規(guī)范化診治指南》中對胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合替吉奧化療指征；④預(yù)估生存期>6個(gè)月；無嚴(yán)重心、肝、肺、腎及血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑤患者具有正常的認(rèn)知功能，能正確理解醫(yī)護(hù)人員對相關(guān)指標(biāo)的評分系統(tǒng)條目的解釋并配合完成評分工作；⑥患者及家屬了解參加此次研究利弊，并簽署知情同意書，愿意配合各項(xiàng)研究工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入條件者；②妊娠或哺乳期婦女；③未同意參與本次研究，或未簽署知情同意書者。將其隨機(jī)分為替吉奧組和聯(lián)合治療組，每組42例，2組患者腫瘤分期、病理類型、年齡、性別、入組前KPS評分、QOL評分、預(yù)估生存期、化療指征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

1.2 方法

替吉奧組患者采用替吉奧單藥化療，替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100135)，首次劑量：根據(jù)患者體表面積按照給藥，<1.25 m2患者每次40 mg，2次/d，1.25～1.5 m2患者每次50 mg，2次/d，>1.5 m2患者每次60 mg，2次/d。療程：每天分別于早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個(gè)治療周期。聯(lián)合治療組患者在對替吉奧組治療基礎(chǔ)上，加用華蟾素(安徽華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z34020273)治療。用法：靜脈滴注，一日1次，一次10～20 ml(2～4支)，用5%的葡萄糖注射液500 ml稀釋后緩緩滴注，用藥7天，休息1～2天，4周為1個(gè)療程。兩組患者均連續(xù)治療4個(gè)治療周期。兩組患者治療過程中，均定期抽檢血液，查肝腎功能。如患者未出現(xiàn)胃腸道不適或者肝腎功能障礙，可適當(dāng)縮短間隔時(shí)間至7 d，還可酌情增加替吉奧的劑量，按照50、60、75 mg的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整，根據(jù)患者。

1.3 觀察指標(biāo)

2組患者完成治療后分別于1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月隨訪，統(tǒng)計(jì)患者的毒副作用，比較兩組患者1年期、2年期、3年期生存率、不同階段的體力狀況(KPS)評分、腫瘤患者生活質(zhì)量評分(QOL)及3年死亡率。

1.3.1 毒副作用觀察 患者開始化療后，醫(yī)護(hù)人員定期詢問患者胃腸道情況(食欲、是否腹瀉、腸炎)、肝腎功能、骨髓抑制、間質(zhì)性肺炎、口腔潰瘍或出血等不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)上述反應(yīng)后，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)護(hù)人員聯(lián)系，采取措施干預(yù)，醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行登記。

1.3.2 體力狀況(KPS)評分 定期對患者進(jìn)行體力狀況評分，根據(jù)患者的活動(dòng)情況、癥狀、體征綜合判斷KPS評分，由經(jīng)過培訓(xùn)經(jīng)驗(yàn)豐富的人員對患者進(jìn)行詢問并評價(jià)。最高分100分無癥狀和體征，最低分0分為死亡患者，得分越高，說明體力狀況越好。

1.3.3 腫瘤患者生活質(zhì)量評分(QOL) 根據(jù)患者的食欲、精神、睡眠、批發(fā)、疼痛、家庭理解與配合、同時(shí)理解與配合、自身對癌癥的認(rèn)知、對治療的態(tài)度、日常生活、治療的副作用、面部表情對患者進(jìn)行生化質(zhì)量評分，生活質(zhì)量滿分為60分，得分越高生化質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對文中所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)比較

替吉奧組患者完成治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于聯(lián)合治療組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)比較/例

2.2 兩組患者KPS評分、QOL評分比較

聯(lián)合治療組患者完成治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月KPS評分和QOL評分高于替吉奧治療組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同階段KPS、QOL評分比較

2.3 兩組患者生存期比較

兩組患者1年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組患者2年生存率、3年生存率高于替吉奧組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者生存情況比較(例，%)

2.4 兩組患者隨訪期內(nèi)死亡率比較

隨訪3年，替吉奧組患者死亡率(40.48%，17例)明顯高于聯(lián)合治療組(26.19%，11例)(χ2=4.956，P<0.05)。

3 討論

胃癌的治療以手術(shù)治療為主，但受限于患者確診時(shí)腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤程度，及患者個(gè)體的差異，臨床仍然有很大部分胃癌患者不符合手術(shù)治療的指征，需要通過化療殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，延緩腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤過程，延長胃癌患者的生存期和提高患者的生活質(zhì)量[7]。因此，尋找殺滅腫瘤細(xì)胞能力強(qiáng)、毒副作用小的化療藥物方案是臨床治療胃癌的重要課題[8-9]。

替吉奧是是1種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西[10]。替加氟是5-Fu的前提，其口服生物利用度優(yōu)良，進(jìn)入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)化為5-Fu，抑制胸苷酸合成酶催化脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷酸，對腫瘤細(xì)胞的的DNA合成過程進(jìn)行干擾，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[11]。吉美嘧啶對替加氟轉(zhuǎn)化成的5-Fu的分解代謝產(chǎn)生抑制，使得5-Fu可較長時(shí)間在血液中和腫瘤組織中維持較高的濃度，從而使口服給藥達(dá)到與靜脈持續(xù)輸注的抗腫瘤效果。奧替拉西可有效抑制5-Fu的磷酸化，使其在胃腸道中的濃度維持在1個(gè)較高的水平，降低了5-Fu對機(jī)體的毒副作用。上述三藥組合而成的替吉奧，其與5-Fu相比具有明顯的優(yōu)勢：①替吉奧可維持較高的血藥濃度，從而增強(qiáng)抗癌活性，②顯著降低對患者的毒副作用；③口服給藥，非常方便[12]。

華蟾素是從中華蟾蜍中提取精制而成的1種純中藥制劑，臨床多項(xiàng)研究顯示，其具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡作用的藥理作用。有文獻(xiàn)[13]對華蟾素抑制體外胃腫瘤細(xì)胞BGC-83細(xì)胞增殖進(jìn)行研究顯示，華蟾素的濃度和時(shí)間對腫瘤細(xì)胞的抑制作用呈正相關(guān)。部分文獻(xiàn)對華蟾素抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，其可有效阻斷胃癌細(xì)胞BGC-823細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，并可明顯下調(diào)MMP-9蛋白在人胃癌BGC-823細(xì)胞中表達(dá)，抑制了胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[14]。

本組資料采用替吉奧聯(lián)合華蟾素對晚期胃癌不可切除或復(fù)發(fā)患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，較之于單純采用替吉奧單藥化療，聯(lián)合治療患者在生存期、生活質(zhì)量、毒副作用、死亡率方面具有較為明顯的優(yōu)勢。說明替吉奧聯(lián)合華蟾素對晚期胃癌不可切除或者復(fù)發(fā)患者的臨床療效和安全性更具優(yōu)勢。但限于本組資料研究范圍較小，病例數(shù)量相對較少，對方的時(shí)間僅有3年，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍，增加研究病例數(shù)，延長隨訪時(shí)間，使該聯(lián)合用藥方案更具臨床可借鑒性。

綜上所述，替吉奧單藥化療聯(lián)合華蟾素可有效增加復(fù)發(fā)或晚期胃癌患者2年期、3年期生存率，降低患者化療毒副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率，對胃癌不可手術(shù)切除患者或者復(fù)發(fā)患者具有重要的臨床價(jià)值。