周靜

丙戊酸鈉(VALP)作為抗癲癇一線用藥，屬廣譜抗癲癇藥物，對癲癇大發(fā)作、小發(fā)作或肌陣攣性發(fā)作具有較好的治療作用[1]。但從藥動學(xué)和藥效學(xué)角度，VALP治療窗較窄，微小的血藥濃度變化可能造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時個體內(nèi)差異極其容易對血藥濃度產(chǎn)生影響[2]。因此在臨床使用VALP的同時，必須監(jiān)測其血藥濃度，隨后根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量，使血藥濃度穩(wěn)定在VALP治療窗中，在獲得最大療效的同時，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。這一理念符合個體化精準(zhǔn)用藥的內(nèi)容，以實現(xiàn)安全、合理用藥。本文通過分析172例癲癇患者VALP血藥濃度數(shù)據(jù)，探討可能影響VALP血藥濃度的因素，為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血藥濃度監(jiān)測室His信息系統(tǒng)調(diào)取2016年1月-2017年6月172例癲癇患者VALP的監(jiān)測數(shù)據(jù)。VALP緩釋片或VALP口服液的給藥劑量為12～40 mg·kg-1·d-1。將癲癇患者依據(jù)神經(jīng)內(nèi)科與兒科癲癇患者的年齡分界線標(biāo)準(zhǔn)分為兒童組(≤14歲)、成人組(14～60歲)及老年組(≥60歲)，比較各組VALP血藥濃度與平均血藥濃度。

1.2 藥品、分析儀器和試劑 VALP緩釋片購于賽諾菲杭州制藥有限公司，VALP口服溶液購于賽諾菲杭州制藥有限公司。監(jiān)測儀器為西門子Viva-E全自動藥物檢測分析儀，其原理為酶聯(lián)免疫放大法。其檢測所需的VALP檢測試劑盒、質(zhì)控品和定標(biāo)試劑盒均由德國西門子醫(yī)學(xué)診斷試劑公司生產(chǎn)。

1.3 VALP血藥濃度檢測 患者口服VALP達穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，再次用藥前抽取空腹靜脈血，在3 500 r/min條件下離心10 min，吸取血清后加入儀器上樣管中，應(yīng)用Viva-E全自動藥物檢測分析儀測定，根據(jù)相關(guān)文獻及我院的參考要求標(biāo)準(zhǔn)，VALP有效血藥濃度參考值范圍為50～100 μg/ml[3]。

2 結(jié) 果

2.1 各組VALP血藥濃度測定范圍構(gòu)成比 172例患者中，VALP血藥濃度監(jiān)測在有效血藥濃度范圍內(nèi)89例占51.74%，低于有效血藥濃度范圍73例占42.44%，超過有效血藥濃度范圍最少占5.81%。兒童組在有效血藥濃度(50～100 μg/ml)范圍內(nèi)構(gòu)成比最高為62.86%，在>100 μg/ml范圍內(nèi)最低為5.71%。成人組在50～100 μg/ml范圍內(nèi)構(gòu)成比最高為46.77%，在>100 μg/ml范圍內(nèi)最低為9.68%，稍高于兒童組。老年組與兒童組和成人組不同，在<50 μg/ml范圍內(nèi)最高為60.00%，在>100 μg/ml范圍內(nèi)最低為0，提示沒有老年患者VALP血藥濃度>100 μg/ml。見表1。

表1 各組VALP血藥濃度測定范圍構(gòu)成比

2.2 VALP血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分布情況 VALP血藥濃度在<50 μg/ml范圍內(nèi)，兒童組血藥濃度較高為35.00 μg/ml，老年組血藥濃度較低為30.72 μg/ml；VALP血藥濃度在50～100 μg/ml范圍內(nèi)，兒童組血藥濃度最高為71.64 μg/ml，老年組血藥濃度最低為61.42 μg/ml；VALP血藥濃度在>100 μg/ml范圍內(nèi)，兒童組血藥濃度最高。兒童組平均血藥濃度最高為63.07 μg/ml，而老年組VALP血藥濃度最低為43.00 μg/ml。見表2。

表2 VALP血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分布情況 (μg/ml)

3 討 論

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的慢性疾病，其病理的發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，例如遺傳因素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等因素。目前，臨床常用的抗癲癇藥物主要有卡馬西平、VALP、苯妥英鈉和苯巴比妥鈉等[4-5]。其中，VALP是臨床一線抗癲癇藥物，為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，因其藥物費用廉價，不良反應(yīng)較小，深受臨床醫(yī)師重視。但研究表明，VAPL的藥動學(xué)與藥效學(xué)性質(zhì)受多種因素的影響，個體間差異大，治療窗較窄，微小的血藥濃度變化可能造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時個體內(nèi)差異極其容易對血藥濃度產(chǎn)生影響。因此在臨床使用VALP的同時，必須監(jiān)測血藥濃度，隨后根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量，使血藥濃度穩(wěn)定在VALP治療窗中，在獲得最大療效的同時，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

我院VALP血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，172例患者血藥濃度在50～100 μg/ml范圍內(nèi)僅89例占比51.74%，比例相對較小，表明我院在一定程度上缺乏對患者VALP血藥濃度監(jiān)測控制。在<50 μg/ml的范圍內(nèi)有73例占比42.44%，比例較大。一方面VALP血藥濃度小難以達到治療目的，另一方面有研究報道，癲癇患者VALP血藥濃度>50 μg/ml時易產(chǎn)生肝臟毒性等不良反應(yīng)[6]。其原因可能是因為個體差異導(dǎo)致我院所在地區(qū)測得VALP血藥濃度偏低，因此應(yīng)積極開展基因檢測等相關(guān)內(nèi)容對癲癇患者進行個體化給藥。亦可能是因為VALP對<14歲以下兒童使用時，主要目的是用于預(yù)防發(fā)作。兒童相對于成人生長發(fā)育快，代謝快，因此測得的血藥濃度往往偏低。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分患者服用丙戊酸鈉的目的是為了控制發(fā)病，其使用劑量方面也控制得較低。因此，測得VALP血藥濃度后，應(yīng)及時調(diào)整患者口服劑量，以保證患者血藥濃度在有效的治療窗內(nèi)。

年齡因素是癲癇患者體內(nèi)VALP血藥濃度的重要影響因素之一。兒童的發(fā)病率遠(yuǎn)高于成人群體，其原理可能是因為兒童時期身體尚處于發(fā)病階段，機體容易受各方面因素的影響。且不同年齡段兒童的發(fā)病率亦有差異，提示年齡因素為癲癇發(fā)病率的重要影響因素之一[7]。隨著年齡的增長，VALP血藥濃度越低，可能有兩個原因：(1)3歲以下兒童，身體器官尚未發(fā)育完全，對藥物的代謝不足，可能引起VALP在血液或組織中的蓄積，致使兒童組整體水平上升。研究表明，VALP在兒童體內(nèi)的蓄積可能會導(dǎo)致肝腎功能損害，因此對年齡偏低的兒童，更應(yīng)注意VALP血藥濃度在合理范圍內(nèi)，定期檢查VALP血藥濃度，減少藥物在血漿中的蓄積，同時也應(yīng)監(jiān)測肝腎功能，降低藥物對兒童的傷害。(2)老年患者依從性較差，抗癲癇藥物為達到治愈目的，往往需要長期服用至少2年以上，但老年患者往往是因為控制癲癇發(fā)作而間歇性用藥，且未定期監(jiān)測血藥濃度，往往導(dǎo)致不良反應(yīng)的比例較大，同時老年患者，身體各項功能逐漸減退，如肝藥酶活性降低、藥物排泄能力減弱等原因會影響丙戊酸鈉的體內(nèi)代謝。綜合以上情況，無論是老年患者還是兒童患者，應(yīng)積極聽從臨床醫(yī)師或臨床藥師的建議，增加患者的依從性，定期服用藥物，合理監(jiān)測VALP血藥濃度，加深患者對癲癇疾病的認(rèn)識和抗癲癇藥物特點的認(rèn)識，從而達到減少不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。臨床醫(yī)師或臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者各自的身體特點，充分利用已知信息，快速而準(zhǔn)確地對每一位患者用藥。

綜上所述，我院VALP血藥濃度在有效血藥濃度范圍內(nèi)的比例較低，僅達半數(shù)。因此，未來患者不良反應(yīng)的發(fā)生率仍在一個較高風(fēng)險的范圍內(nèi)。我院醫(yī)師應(yīng)積極重視，采用個體化給藥方案，合理解決臨床使用VALP的問題。