盛磊，李培鈺，牛宇超，賀高紅，姜曉濱

（大連理工大學(xué)化工學(xué)院，膜科學(xué)與技術(shù)研發(fā)中心，遼寧大連116024）

引 言

化工過程強化是一種通過新設(shè)備或新方法增加傳遞或反應(yīng)速率，提高產(chǎn)品質(zhì)量和制備效率的高效、節(jié)能、環(huán)保技術(shù)，近年來成為化學(xué)工程的重要發(fā)展方向[1-3]。對于快速沉淀反應(yīng)、結(jié)晶等顆粒制備過程，過程混合強化效率決定了過程的推動力和最終產(chǎn)品特性[4-6]。相比于宏觀混合過程，微觀混合以達(dá)到分子級混合為目標(biāo)，即通過縮小兩相或多相間的混合尺度，增加相間接觸面積，減小分子擴(kuò)散路徑，實現(xiàn)均勻混合[3,7]。因此，構(gòu)建和設(shè)計受限空間的微尺度混合及傳遞過程，使不同區(qū)域的混合及傳遞效果在極短時間內(nèi)達(dá)到一致，對提升顆粒產(chǎn)品粒度、形貌、純度和微結(jié)構(gòu)特性，有決定性的影響。

近年來，國內(nèi)外研究者通過各種方法提高微觀混合效率，強化界面?zhèn)鬟f過程[8]。本文將綜述微尺度下強化混合傳遞對于結(jié)晶顆粒制備過程的研究進(jìn)展，分別從微流控組件、微尺度力場、新型膜微尺度傳質(zhì)強化過程等角度分析過程強化的基本原理，介紹微流控傳質(zhì)和新型膜過程傳質(zhì)的相關(guān)研究與顆粒制備應(yīng)用，并展望膜結(jié)晶為代表的微尺度過程強化結(jié)晶顆粒制備的研究趨勢和發(fā)展方向。

1 微流控過程強化傳質(zhì)及顆粒制備過程

微流控是指借助微流體結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)亞微米尺度下流動和混合的精確調(diào)控[9]。微流控強化傳質(zhì)主要利用微通道的幾何尺寸限制，使流體在限定的空間內(nèi)發(fā)生變形、界面湍動而產(chǎn)生離散的液滴，強化混合傳質(zhì)過程；或者利用流體的強烈碰撞，實現(xiàn)流體內(nèi)部濃度場與溫度場的快速調(diào)控[10]。

1.1 微尺度結(jié)構(gòu)強化傳質(zhì)

被動式混合強化主要靠流體通過的微尺度結(jié)構(gòu)的傳遞而實現(xiàn)高效的分子擴(kuò)散和對流，提升流體混合效率[11-12]。主要的液滴生成微結(jié)構(gòu)有T/Y 型微結(jié)構(gòu)[13-19]、流動聚焦型結(jié)構(gòu)[20-24]和毛細(xì)管反應(yīng)器[25-28]等，形成尺寸為10～400 μm 的微小液滴。幾種典型微結(jié)構(gòu)如圖1所示，流體利用自身的能量，在管路內(nèi)完成分散與重組。在這種微尺度結(jié)構(gòu)中打破層流流型或增加兩相傳質(zhì)面積，提升傳質(zhì)速率，完成液液相的均勻混合。

T/Y 型通道的混合或反應(yīng)結(jié)構(gòu)，在研究中應(yīng)用比較廣泛，相對成熟。Kockmann 等[29]為了對T 型微孔道反應(yīng)器內(nèi)的混合特性和濃度場進(jìn)行可視化的研究，利用藍(lán)色染料和水進(jìn)行實驗。結(jié)果表明，混合時間會隨著Reynolds 數(shù)的增加而降低，在Reynolds 數(shù)大于700 時，混合時間可低于1 ms。Yang 等[30]利用平行競爭反應(yīng)體系（Villermaux-Dushman 反應(yīng)），研究Y 型微孔道反應(yīng)器內(nèi)的微觀混合效率，結(jié)果表明在所測黏度體系下的微觀混合時間在0.1～1 ms 范圍內(nèi)變化，遠(yuǎn)低于微觀混合時間在0.02～0.2 s 的傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)器。Liu 等[21]利用高速攝像機(jī)研究了流體聚焦結(jié)構(gòu)內(nèi)的兩相流動狀況，以可視化的方式觀測到結(jié)構(gòu)內(nèi)存在的四種流型：滴流、噴射流、無規(guī)則流和“香腸串流”。為探究連續(xù)流動下流動聚焦型結(jié)構(gòu)內(nèi)的液滴尺寸及形成機(jī)理，Sartipzadeh 等[22]采用計算流體力學(xué)模型進(jìn)行理論的推導(dǎo)，制備特定尺寸結(jié)構(gòu)的微反應(yīng)器以控制液滴的產(chǎn)生及尺寸。為解決復(fù)雜微反應(yīng)器制造和維護(hù)困難的問題，Dummann 等[25]提出用毛細(xì)管構(gòu)建微反應(yīng)器強化傳質(zhì)和傳熱過程，此類微反應(yīng)器以界面接觸和微小液滴分散的方式進(jìn)行液液兩相間的傳質(zhì)。之后，Kashid 等[31-32]研究了結(jié)構(gòu)參數(shù)（毛細(xì)管及三通內(nèi)徑和流速）和操作參數(shù)對于流體流動和傳質(zhì)效率的影響。

圖1 幾種典型的微尺度通道反應(yīng)器示意圖[9,12,19,24]Fig.1 Schematic diagrams of several typical micro-channel reactors[9,12,19,24]

基于微尺度結(jié)構(gòu)的微流體技術(shù)在納米材料制備、反應(yīng)結(jié)晶、藥物傳輸?shù)阮I(lǐng)域得到很多應(yīng)用[33]。例如，利用T 型微混合器合成有序可控的高質(zhì)量二氧化鈦薄膜，促進(jìn)光催化和金屬防護(hù)領(lǐng)域發(fā)展[17]；利用Y 型微通道制備納米藥物達(dá)那唑顆粒[34]和用于阻燃劑的氫氧化鎂納米顆粒[35]；利用流動聚焦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生單分散液滴，作為微型獨立結(jié)晶器進(jìn)行結(jié)晶[36-37]；利用毛細(xì)管微反應(yīng)器合成3.5 nm 的半導(dǎo)體材料CdSe顆粒[38]和產(chǎn)量為75%、合成時間由10 min 縮短至580 ms的抗瘧藥物2-甲巰基苯并唑[39]。

1.2 微撞擊流強化傳質(zhì)

撞擊流是一種使流體相向高速碰撞，增大能量耗散和湍動程度而強化傳質(zhì)的新型高效混合技術(shù)。其中，微尺度撞擊流對于強化局部傳質(zhì)有理想的效果。如圖2 所示[40]，流體的快速撞擊可以縮短流體間的平均傳質(zhì)距離，獲得極高的相對速度。同時，分散的液體間傳質(zhì)面積大幅提升，表面更新傳遞速率變快。在這樣一個受限的微撞擊區(qū)中，高效傳遞過程可使局部濃度和溫度達(dá)到均一，微觀混合的性能可以得到精確的調(diào)控[41]。Liu 等[40]研究了操作條件和結(jié)構(gòu)參數(shù)對微撞擊流反應(yīng)器的混合性能影響，通過CFD模擬考察出口構(gòu)造（結(jié)構(gòu)參數(shù)）和Reynolds數(shù)、體積流量比（操作參數(shù)）對微觀混合的作用。實驗表明Reynolds 數(shù)可以強化微撞擊流的混合性能，當(dāng)Reynolds 數(shù)大于3000 時，分離指數(shù)Xs約等于0.0003，表現(xiàn)出優(yōu)異的混合性能；模擬結(jié)果說明反應(yīng)腔體的中間部位會有湍動程度很高的核心撞擊區(qū)，且增大的出口結(jié)構(gòu)有利于撞擊區(qū)的發(fā)展。Guo 等[42]在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了兩階段微撞擊流反應(yīng)器，分為預(yù)混合階段和撞擊階段，適用于多相反應(yīng)體系的混合。研究了兩階段微撞擊流反應(yīng)器的操作參數(shù)（注射Reynolds 數(shù)Rej和體積流量比R）與反應(yīng)器結(jié)構(gòu)參數(shù)（預(yù)混角度φ、兩階段連接毛細(xì)管的長度Lc和直徑dc）對于反應(yīng)器微觀混合效率的影響。

圖2 帶有不同出口結(jié)構(gòu)的微撞擊流反應(yīng)器示意圖（a）和湍流動能模擬[（b）～（e）][40]Fig.2 Schematic diagram of micro impinging stream reactor with different outlet configurations (a)and turbulent kinetic energy simulation[(b)—(e)][40]

依靠這種撞擊帶來的強烈湍動，使流體分散性更好，整個過程的混合效果更加優(yōu)越，在快速沉淀反應(yīng)和納米復(fù)合材料的合成方向得到了諸多應(yīng)用[43-44]。Liu等[45]在研究微撞擊流的結(jié)構(gòu)和操作條件后，成功制備了直徑為120 nm、比表面積為200 m2/g的α 型球狀MnO2顆粒，與攪拌反應(yīng)器制備的產(chǎn)品相比具有優(yōu)越的電化學(xué)性質(zhì)。Wu 等[46]利用撞擊流反應(yīng)器合成了30 nm的BaSO4顆粒，比直接沉淀法獲得的顆粒粒度更窄，分散性更好。Zhang等[47]對傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)器和微注射流反應(yīng)器合成CuO/ZnO/Al2O3催化劑前體進(jìn)行比較，結(jié)果表明微注射流反應(yīng)器合成的顆粒粒徑更小、尺寸更加均一、催化活性更好。Valente 等[41]研究聚合物納米顆粒的微撞擊流合成過程，結(jié)果表明受限的注射流混合器可以高效地控制過飽和度。Vatta 等[48]對微撞擊流反應(yīng)器進(jìn)行了不同形狀的設(shè)計，合成的磁性顆粒尺寸范圍在8～12 nm，產(chǎn)能為50 g·min-1，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)反應(yīng)器。Dong等[49]利用超聲強化的微撞擊流反應(yīng)器制備了初始尺寸44.6 nm、平均孔徑15.2 nm 且具有介孔結(jié)構(gòu)的FePO4納米顆粒前體，以此為基礎(chǔ)合成的LiFePO4/C復(fù)合材料具有良好的電化學(xué)性能。

2 外加力場構(gòu)建微尺度傳質(zhì)過程

外加力場的引入可以在微觀尺度上有效加快分子的運動，提高溶液的擴(kuò)散速率和結(jié)晶物質(zhì)分子之間的有效碰撞，實現(xiàn)結(jié)晶顆粒的精確、可控高效制備[50]。目前，常見的用于結(jié)晶顆粒制備調(diào)控的外加力場主要有超重力場、超聲場、電場和磁場等。

2.1 超重力場強化傳質(zhì)過程

外加力場的強化傳質(zhì)研究中，超重力場強化混合過程在制備超細(xì)納米顆粒、強化快速復(fù)雜反應(yīng)的工業(yè)化應(yīng)用中最為成熟[51]。如圖3 所示，在離心力的作用下，液體在旋轉(zhuǎn)填充床內(nèi)實現(xiàn)高度分散，氣-液、液-液等反應(yīng)的傳質(zhì)效率大大提升[52-53]。孫潤林等[52]對旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器空腔區(qū)的液滴尺寸及運動規(guī)律進(jìn)行了可視化的測量。隨后Sang 等[54-55]利用計算流體力學(xué)（CFD）模擬，預(yù)測填料區(qū)和空腔區(qū)的流動形態(tài)——液膜流和液滴流。張文潔等[56]對填料的結(jié)構(gòu)及表面處理進(jìn)行研究，結(jié)果表明孔徑更小的泡沫陶瓷填料和表面疏水處理的泡沫鎳填料的微觀混合性能得到很大提升。在此基礎(chǔ)上，陳建峰團(tuán)隊還在旋轉(zhuǎn)填充床的理論研究中提出一系列傳質(zhì)模型，如變液滴直徑的傳質(zhì)模型[57]、適用于不同黏度體系的表面更新傳質(zhì)模型[58]和液膜傳質(zhì)模型[59]，為旋轉(zhuǎn)填充床的優(yōu)化設(shè)計提供理論基礎(chǔ)。

Guo 等[60]對超重力反應(yīng)器的分子混合特征時間進(jìn)行估算，證實其為0.01～0.1 ms 量級?；谛D(zhuǎn)填充床的可視化研究、結(jié)構(gòu)內(nèi)部分子混合端效應(yīng)區(qū)的發(fā)現(xiàn)以及空腔區(qū)的液體微元尺寸變化等一些成果，超重力反應(yīng)器在工業(yè)應(yīng)用取得了突破。申紅艷等[61]利用超重力反應(yīng)器合成了用于阻燃劑的納米氫氧化鎂顆粒，制備的晶體呈六方片狀，尺寸為15.9 nm。祁貴生等[62]采用撞擊流和旋轉(zhuǎn)床制備得到納米鐵酸鈷顆粒，所得顆粒尺寸為20 nm，飽和磁化強度較磁力攪拌器法合成的產(chǎn)品提升40%。Sun 等[63]利用超重力反應(yīng)沉淀方法制備了片狀氫氧化鎂納米晶體透明懸浮液，結(jié)果表明此方法可以將反應(yīng)時間從20 min 縮短至1 s，同時產(chǎn)品的透明度高、顆粒尺寸更小。此外，用于固體推進(jìn)劑燃燒催化的α-Fe2O3納米顆粒[64]和應(yīng)用在柔性透明導(dǎo)電電極的均勻銀納米線[65]也通過超重力反應(yīng)器成功制備[圖4(a)、(b)]。超重力技術(shù)在縮小設(shè)備尺寸，提高傳質(zhì)效率，降低能耗方面發(fā)揮著更大的價值。

2.2 超聲場強化傳質(zhì)過程

超聲場是另一種典型的外加場強化微觀混合方法。超聲能量的輸入，可以增強分子間的運動，提升擴(kuò)散系數(shù)，進(jìn)而強化傳質(zhì)過程[66]。有研究表明，擴(kuò)散系數(shù)的增加與能量輸入呈指數(shù)關(guān)系[67]。在超聲場的作用下，反應(yīng)結(jié)晶過程的誘導(dǎo)時間會減小，同時減少晶體之間的團(tuán)聚[68]。Zhao 等[69]采用氣體攪拌和超聲協(xié)同方法強化液液兩相傳質(zhì)過程，通過聲空化產(chǎn)生微泡，劇烈振蕩，顯著提升液液間傳質(zhì)，傳質(zhì)系數(shù)比無超聲的兩相流動提高了2.33～17.2 倍。在超聲微反應(yīng)器中，聲空化現(xiàn)象引發(fā)強烈對流，可將混合時間從24～32 s縮短到0.2～1 s[70]。

圖3 主要的超重力系統(tǒng)示意圖[53]Fig.3 Schematic diagram of the major high-gravity systems[53]

圖4 外場輔助強化制備的晶體產(chǎn)品[64-65,73]Fig.4 Crystal production prepared by assistant force fields[64-65,73]

超聲強化的藥物晶體制備技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。Jia 等[71]將超聲引入到超臨界溶析結(jié)晶技術(shù)，實現(xiàn)姜黃素晶體形貌和粒度的可控制備，可以通過功率等參數(shù)調(diào)節(jié)晶體形貌和尺寸。在香蘭素[72]和撲熱息痛[73]的結(jié)晶過程研究中發(fā)現(xiàn)，超聲可以在較短的時間內(nèi)促進(jìn)成核，在室溫下即可控制撲熱息痛斜方形晶型出現(xiàn)，含量可達(dá)30%[圖4(c)]。阿司匹林的連續(xù)溶析結(jié)晶過程研究發(fā)現(xiàn)，超聲可加速通道內(nèi)的成核，在較低的過飽和度下進(jìn)行結(jié)晶，提高藥物連續(xù)結(jié)晶的穩(wěn)定性和可控性[74]。

2.3 電場及磁場強化傳質(zhì)過程

Aubry 等[75-77]提出了電場誘導(dǎo)蛋白質(zhì)結(jié)晶的概念，發(fā)現(xiàn)荷正電的溶菌酶分子在外電場作用下會向陰極定向涌動，在陰極電極板界面實現(xiàn)結(jié)晶溶液的過飽和并得到更大尺寸的晶體；證實電場的引入能夠增大晶體的尺寸，提高結(jié)晶的成功率。Koizumi等[78]優(yōu)化了電場頻率，拉近了溶菌酶晶體和溶菌酶溶液間的節(jié)點特性，大幅提高了溶菌酶的成核速率（圖5）。除了外加電場的影響，分子與結(jié)晶界面之間的微電場亦不容忽視。Belviso 等[79]將離子液體摻雜進(jìn)水凝膠膜中，利用離子液體和葡萄糖異構(gòu)酶間的靜電相互作用誘導(dǎo)蛋白質(zhì)結(jié)晶，提高了晶體的成核速率，調(diào)控了晶體的生長位置。

圖5 溶菌酶晶體和溶菌酶溶液的介電常數(shù)隨電場頻率變化（a）；成核速率隨電場頻率變化（b）[78]Fig.5 Dielectric constant of lysozyme crystal and lysozyme solution with electric field frequency (a),and nucleation rate with electric field frequency(b)[78]

此外，磁場也是精準(zhǔn)調(diào)控分子結(jié)晶行為的又一重要手段。Carina 等[80]發(fā)現(xiàn)磁場下獲得的溶菌酶或葡萄糖異構(gòu)酶的晶體尺寸增大且更加均勻，同時X射線檢測發(fā)現(xiàn)晶體的質(zhì)量也得到了提高，這一發(fā)現(xiàn)說明磁場有利于高質(zhì)量、大尺寸蛋白質(zhì)晶體的獲得。Tassinari 等[81]設(shè)計了鎳沉積層構(gòu)建磁性界面，形成微磁場，調(diào)控谷氨酸或蘇氨酸對映異構(gòu)體的結(jié)晶行為，從而使其外消旋體混合物實現(xiàn)空間上的分離和結(jié)晶，過程中不破壞手性分子的本征特性。Yuan 等[82]通過調(diào)控磁場強度來研究植物甾醇的結(jié)晶行為，發(fā)現(xiàn)植物甾醇的結(jié)晶速率和晶體純度都隨著電場強度的加強而提高，且分子結(jié)構(gòu)不變，實現(xiàn)了晶體質(zhì)量和產(chǎn)量的同步提升。

可以發(fā)現(xiàn)，引入異相界面、外部物理場，構(gòu)建調(diào)控晶體成核-生長的微尺度環(huán)境，是強化結(jié)晶過程的一個重要方向。然而，微型混合器和外部物理場對整個結(jié)晶系統(tǒng)的作用是單一的，適用于納米級晶體超快速成核（無生長過程）；對于大顆粒尺度的超純晶體制備，在過程強化的精準(zhǔn)性、適用性和應(yīng)用領(lǐng)域方面尚有局限，這也推動了新型過程強化制備結(jié)晶顆粒技術(shù)的研發(fā)。

3 膜傳質(zhì)強化的新型結(jié)晶過程

膜分離作為一種新興的高效環(huán)保技術(shù)，已和多種單元操作耦合實現(xiàn)分離過程強化。膜具有納米級微通道，又相對制造簡單，成為近年來傳質(zhì)強化研究的熱點。如圖6 所示，基于亞微米尺度膜通道的高效混合傳遞效率與現(xiàn)有報道的眾多傳質(zhì)強化設(shè)備相比[83-86]，性能優(yōu)異（在Re＜100 的層流中，混合效率tm/d2達(dá)到107～108s·m-2。根據(jù)經(jīng)典的過程強化理論[87]，在達(dá)到成核能壘的微尺度空間內(nèi)保持特征分子混合時間tm小于結(jié)晶成核誘導(dǎo)時間tN，此時，結(jié)晶器的傳遞性能可以保證高效成核，不會影響最終晶體產(chǎn)品質(zhì)量。以微孔膜和致密膜為傳質(zhì)和調(diào)控界面，開發(fā)的膜蒸餾結(jié)晶、膜反應(yīng)結(jié)晶和膜溶析結(jié)晶技術(shù)，可以分別實現(xiàn)在膜分離組件中的蒸餾濃縮、界面混合、溶析劑混合等傳質(zhì)過程的微尺度界面強化，為傳統(tǒng)溶液結(jié)晶的過程強化和精準(zhǔn)控制開拓了一個新的方向。

3.1 微孔膜蒸餾強化傳質(zhì)過程

由于膜技術(shù)的本身優(yōu)勢，膜與蒸發(fā)結(jié)晶耦合過程可以在較低能耗下獲得超純水和理想形貌晶體[88-89]。隨著膜結(jié)晶技術(shù)的發(fā)展，膜結(jié)晶不再是膜單元操作和結(jié)晶單元操作的簡單結(jié)合過程，已發(fā)展到膜界面晶體生長與傳質(zhì)協(xié)同進(jìn)行的耦合過程。如圖7所示，超疏水膜隔離兩側(cè)流體，氣相壓力梯度以及溫度梯度使易揮發(fā)溶劑從進(jìn)料側(cè)滲透進(jìn)入另一側(cè)，進(jìn)料側(cè)膜表面附近因溶質(zhì)的截留而過飽和度增加[90-91]。膜不僅是難、易揮發(fā)組分的篩分屏障，還是降低成核能壘的異相成核界面，以促進(jìn)成核與生長[92]。因此，膜蒸餾結(jié)晶在傳質(zhì)過程方面具有兩個優(yōu)點，其一是易揮發(fā)組分定向傳輸至滲透側(cè)，實現(xiàn)易揮發(fā)物的回收；其二是膜界面過飽和環(huán)境的生成，促使成核，實現(xiàn)鹽分回收。在膜蒸餾強化傳質(zhì)過程中，為保證高的傳質(zhì)通量和穩(wěn)定運行，所采用的膜需要具備良好的熱穩(wěn)定性、較低的傳熱/傳質(zhì)阻力、優(yōu)越的力學(xué)性能。最關(guān)鍵的參數(shù)是膜的孔隙率、厚度、臨界壓力和疏水性[93-95]。大孔徑雖然有利于傳質(zhì)，但是容易造成膜的浸潤，使膜通量和操作穩(wěn)定性均降低。因此，在疏水性很好的條件下，孔隙率在60%～80%范圍內(nèi)，孔徑在0.1～1.0 μm 之間、膜厚在50～100 μm 之間較為合適[96-98]。在膜蒸餾的長期實驗過程中，因疏水性的不足很容易產(chǎn)生膜潤濕與膜污染現(xiàn)象，造成膜孔的堵塞，增加傳質(zhì)過程的阻力，降低膜通量[99-100]。此外，膜表面邊界層中因易揮發(fā)組分的汽化，導(dǎo)致邊界處的原料液較主體溶液溫度低、濃度高，產(chǎn)生溫度極化與濃差極化現(xiàn)象，傳質(zhì)過程的阻力相應(yīng)增加[99]。經(jīng)過超疏水改性后的微孔膜，可以有效避免膜污染與極化現(xiàn)象，并長期穩(wěn)定運行[101]。膜蒸餾結(jié)晶在含鹽有機(jī)廢水回收[102]、多元鹽體系結(jié)晶[103]等方面的研究，已有效實現(xiàn)最優(yōu)化條件控制晶體形貌和有機(jī)溶劑回收。

圖6 微尺度膜通道及界面的傳遞性能對比和結(jié)晶機(jī)理示意圖[84-86]Fig.6 Comparison of mass transfer performance of micro-scale membrane channels and interfaces and schematic diagram of crystallization mechanism [84-86]

圖7 幾種典型膜蒸餾結(jié)晶的原理示意圖Fig.7 Schematic diagram of several typical membrane distillation crystallizations

基于范德華摩擦力場和經(jīng)典成核動力學(xué)，Jiang等[104]建立膜界面晶體顆粒受力-生長耦合動力學(xué)模型，提出晶核在膜表面“滑移-脫附”判據(jù)，揭示了界面微流場、流體黏度和濃度梯度對晶核位移-輸運的作用機(jī)制，建立了基于膜結(jié)晶的微尺度過程控制新方法。如圖8所示，膜作為可控成核表面，當(dāng)晶核粒徑較小時，綜合受力不足以使其在膜表面滑移、脫落（實現(xiàn)成核檢測功能）；通過協(xié)同調(diào)節(jié)微尺度力場-過飽和度場，控制晶核達(dá)到特定均一尺度后，受到的流體曳力快速增加、突破靜摩擦力上限，從膜表面自動滑移、脫落。這些晶核通過膜組件輸送到低過飽和度的結(jié)晶器中，穩(wěn)定生長。這一新方法，將原有只能在同時空發(fā)生、互相競爭的成核和生長兩個過程，轉(zhuǎn)變?yōu)樵谀そ缑婧徒Y(jié)晶器中分別發(fā)生，消除了結(jié)晶器中的晶體生長二次成核域。與微流控傳質(zhì)過程強化不同，通過膜蒸餾結(jié)晶，可以實現(xiàn)晶體的成核與生長過程耦合，滿足晶體尺寸形貌的定向生長調(diào)控需求。從晶體在膜表面的三種運動行為可以更好地理解膜污染現(xiàn)象，為研究膜污染控制、強化膜蒸餾結(jié)晶過程傳質(zhì)提供一個新思路。

圖8 膜表面的晶體脫附判據(jù)模擬曲線和影響參數(shù)分析[（a）～（c）]及直接實驗觀測圖[（d）～（e）][104]Fig.8 Classical simulation curve and parameter analysis of crystal detaching criterion on membrane surface [(a)—(c)]and direct experimental observation diagram[(d)—(e)][104]

3.2 微孔膜分散強化傳質(zhì)過程

傳統(tǒng)的攪拌槽式反應(yīng)器中，對于快速沉淀反應(yīng)難以控制過飽和度的分布，所得產(chǎn)品經(jīng)常粒度分布不均，容易團(tuán)聚。微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器因其高效的傳質(zhì)效率而逐漸用于超細(xì)納米顆粒的制備。微孔膜具有微米級的孔道，與微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器類似，可以在較短的時間內(nèi)對流體進(jìn)行分散，實現(xiàn)微米尺寸的液滴分散相，在另一側(cè)的連續(xù)相流體將分散的液滴從膜表面帶離，微小的分散液滴（＜10 μm）提供了巨大的比表面積（＞6×105m2·m-3），實現(xiàn)高效質(zhì)量傳遞效果[105]。

圖9 膜分散實驗裝置[106]Fig.9 Experimental setup of membrane dispersion[106]

膜分散裝置如圖9 所示，Chen 等[106]利用膜分散作用進(jìn)行了納米硫酸鋇的制備，并獲得尺寸在20～200 nm 范圍內(nèi)的球形納米顆粒。隨后，在此基礎(chǔ)上對膜分散微反應(yīng)器的混合性能進(jìn)行了定量表征[107]。通過停留時間分布（RTD）對宏觀混合性能表征，通過平行競爭反應(yīng)體系和染料萃取法分別對單相和液-液兩相混合過程的微觀混合性能進(jìn)行測試。結(jié)果表明通過膜分散微反應(yīng)器的流動為理想的爬流，軸向混合系數(shù)很小，可視為均勻流動。分離指數(shù)在0.01～0.032 的范圍內(nèi)，低于正常反應(yīng)器，微觀混合性能優(yōu)異。膜分散微反應(yīng)器的基礎(chǔ)是膜的微孔道特性，膜孔大小對于微觀混合性能是主要影響因素，孔徑減小，分散的尺寸減小，相應(yīng)的混合狀態(tài)更好。膜分散微反應(yīng)器在諸如氧化鋅[108]、氧化銦錫[109]、二氧化鈰[110]等無機(jī)金屬材料的納米顆粒制備中已經(jīng)得到研究，與其他微反應(yīng)器相比，微孔膜便于制備，裝置易于搭建，對于制備納米級顆粒具有獨特的優(yōu)勢。

除了上述平板膜的微反應(yīng)器裝置外，還有學(xué)者用中空纖維式膜裝置研究藥物的溶析結(jié)晶過程，其原理如圖10 所示。Zarkadas 等[112]利用多孔的聚丙烯中空纖維膜，進(jìn)行L-天冬酰胺一水合物的中空纖維膜輔助溶析結(jié)晶，結(jié)果表明中空纖維多孔設(shè)備可以為溶析結(jié)晶提供一個合適的過飽和環(huán)境，所得晶體尺寸比攪拌式獲得晶體小50%，且可以通過管程側(cè)流速和殼程側(cè)壓力對溶析劑的滲透速率進(jìn)行調(diào)節(jié)。Kieffer 等[113]以硫酸鋇沉淀反應(yīng)為基礎(chǔ)，確定中空纖維膜接觸器的結(jié)構(gòu)和過程參數(shù)。結(jié)果表明合適的膜絲內(nèi)徑可以有效避免膜污染，在中空纖維膜微反應(yīng)器內(nèi)濃度成為影響顆粒粒度分布的主要因素。中空纖維膜微孔設(shè)備可以提供更大的接觸面積和高效的混合效果，為納米晶體的生成進(jìn)行精確控制。

圖10 中空纖維膜結(jié)晶進(jìn)料方式[88,111]Fig.10 Feed mode of hollow fiber membrane crystallization[88,111]

中空纖維膜及其組件由于微觀混合效果好、易設(shè)計構(gòu)建的優(yōu)點，在藥物溶析結(jié)晶過程中具有獨特的優(yōu)勢。Chen 等[111,114]利用中空纖維膜結(jié)晶設(shè)備合成了用聚合物涂覆且流動性好的灰黃霉素晶體，其晶體分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)保持不變，為藥物的控制釋放提供應(yīng)用前景。Fern 等[115]以吲哚美辛為基礎(chǔ)藥物進(jìn)行溶析結(jié)晶實驗，并通過數(shù)值模擬的方法對膜輔助溶析結(jié)晶的原理進(jìn)行理解。計算流體力學(xué)（CFD）方法可以對結(jié)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行流場分析和濃度分布的預(yù)測，Chen 等[116]建立一個3D 物理模型對膜輔助溶析結(jié)晶的流體力學(xué)混合特征進(jìn)行分析，確定管程流率11 ml·min-1、殼程流率6 ml·min-1為最優(yōu)流率組合，在這個條件下膜組件內(nèi)部溶析劑分布最為均勻且與實驗結(jié)果一致，對藥物結(jié)晶的連續(xù)化操作提供指導(dǎo)。

3.3 致密膜液層強化傳質(zhì)過程

除了上述微孔膜分散強化傳質(zhì)外，致密膜在膜輔助結(jié)晶強化傳質(zhì)方面也得到一些應(yīng)用與研究。致密膜不受膜表面孔道尺寸的限制，溶析劑根據(jù)相似相溶原理鋪展在中空纖維膜表面，增大了界面?zhèn)髻|(zhì)面積，同時有效避免因異相成核導(dǎo)致的膜污染。所采用的膜的親疏水性、孔徑、界面張力等性質(zhì)會影響溶析劑鋪展的速度、高度和附著程度，對成核與生長環(huán)境的調(diào)控有著重要的影響。

Tuo 等[87]提出膜輔助溶析結(jié)晶過程中的表面液層更新機(jī)制，認(rèn)為在親油性的中空纖維膜外表面會形成一層超薄的溶析劑液層，成核位置發(fā)生在液層與結(jié)晶溶液界面處，如圖11所示。溶析劑的傳質(zhì)分為兩部分，首先在膜內(nèi)外壓差的驅(qū)動下溶析劑發(fā)生跨膜傳質(zhì)，隨后形成液膜發(fā)生溶析劑與結(jié)晶溶液的傳質(zhì)。在這個過程中，盛磊等[117-118]通過高速攝像機(jī)對膜表面流動狀況進(jìn)行在線觀測，證明了溶析劑液膜可以穩(wěn)定地存在，并對滲透速率和操作參數(shù)之間的關(guān)系、溶析劑液膜的調(diào)節(jié)、膜輔助溶析結(jié)晶的產(chǎn)品形貌等結(jié)果進(jìn)行分析討論。結(jié)果表明，膜輔助溶析結(jié)晶可以通過操作參數(shù)對滲透速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，調(diào)控成核與生長的過飽和環(huán)境，控制晶體的形貌和粒度分布。

操作的持久性和耐受程度是膜輔助溶析結(jié)晶工業(yè)化應(yīng)用的基本要求，通過對操作次數(shù)、滲透通量以及膜的性質(zhì)變化，確定膜輔助溶析結(jié)晶操作的穩(wěn)定性和抗污染性能（圖12）。與微孔膜蒸餾結(jié)晶過程不同，溶析劑液層的存在，阻隔了結(jié)晶溶液與膜表面的直接接觸，避免直接觸發(fā)異相成核和晶體黏附膜表面造成膜污染，對于保障過程連續(xù)操作有重要意義。

圖11 膜輔助溶析結(jié)晶過程示意圖[87]Fig.11 Schematic diagram of membrane assisted antisolvent crystallization process[87]

圖12 多次使用后的PES膜的性能（a）和電鏡圖（b）[117]Fig.12 Performance(a)and SEM images(b)of PES hollow fiber membrane after used repeatedly[117]

圖13 多級膜系統(tǒng)強化溶析結(jié)晶過程的實驗裝置[85]Fig.13 Experimental apparatus of intensified antisolvent crystallization process in multi-stage membrane system[85]

Li等[85]在單級膜輔助溶析結(jié)晶的基礎(chǔ)上開發(fā)了多級膜結(jié)晶操作用來研究膜結(jié)晶過程的傳質(zhì)機(jī)理，以CFD 模擬和實時探測實驗共同表征膜輔助溶析結(jié)晶在傳質(zhì)過程控制方面的優(yōu)勢。用圖13 的多級膜溶析結(jié)晶裝置，可制備得到粒度分布窄、長徑比均勻、形貌規(guī)整的赤蘚糖醇晶體。通過多級膜操作可以控制不同級之間溶析劑的加入速率，進(jìn)而控制過飽和環(huán)境，實現(xiàn)多級膜過程的成核、生長、熟化功能分區(qū)。每一級以及最終產(chǎn)品的長徑比均分布在1.4～1.6 之間，粒度分布集中。進(jìn)一步增加級數(shù)可以延長晶體在膜組件內(nèi)的停留時間，進(jìn)行生長調(diào)控，增加膜組件的數(shù)量可以提升裝備的生產(chǎn)能力，同時可保證制備特性優(yōu)良的晶體產(chǎn)品。

表1 幾種結(jié)晶方式的對比Table 1 Comparison of several crystallization methods

4 結(jié) 論

微尺度下的結(jié)晶過程制備技術(shù)可以有效提高微觀混合效率，縮短混合時間，控制結(jié)晶的成核與生長，是結(jié)晶顆粒制備的一個重要發(fā)展方向。對比傳統(tǒng)滴加方法的結(jié)晶過程，微流控技術(shù)、外加力場和膜結(jié)晶等微尺度過程制備技術(shù)在混合時間、處理量、產(chǎn)品特性和設(shè)備成本等方面的對比如表1所示。

微觀混合及傳遞過程是體系中過飽和度的大小、時空分布的重要過程，對結(jié)晶產(chǎn)品的形貌和粒度大小等關(guān)鍵顆粒特性有決定性的影響。外加力場的引入以及特定幾何結(jié)構(gòu)的微反應(yīng)器在制備超細(xì)納米顆粒方面具有突出的優(yōu)勢。同時，膜輔助強化的新型結(jié)晶過程可以兼顧混合和生長調(diào)控兩方面優(yōu)勢，將是未來的重要發(fā)展方向。目前，在微流控技術(shù)的放大研究、外加力場的結(jié)晶過程控制、膜過程的傳質(zhì)機(jī)理研究與一體化膜結(jié)晶器的放大研制方面仍然存在若干問題，需要在未來的研究中得到豐富與完善。

（1）微流控技術(shù)的放大研究。微流控技術(shù)的關(guān)鍵部分在于微納米孔道的構(gòu)建，如何實現(xiàn)低成本、低維護(hù)費用的微反應(yīng)器大規(guī)模生產(chǎn)，是微流控技術(shù)工業(yè)放大需要解決的問題。

（2）外加力場下的結(jié)晶多元特性控制研究。現(xiàn)階段引入外加力場都是提高微觀尺度混合效率，制備超細(xì)納米顆粒，未來需開展外加力場對晶體尺寸、粒徑分布及特定形貌等多元特性調(diào)控的研究。

（3）膜界面的微尺度傳質(zhì)機(jī)理研究。目前的研究仍然局限于簡單的傳質(zhì)過程分析與高性能產(chǎn)品表征；針對溶析劑或反應(yīng)劑的傳質(zhì)機(jī)理與濃度分布研究仍然很少，缺少膜溶析/反應(yīng)結(jié)晶過程的傳質(zhì)理論模型，包含固液兩相的結(jié)晶過程模擬計算，需要通過研究揭示復(fù)雜的微觀時空尺度下的膜結(jié)晶基本傳質(zhì)規(guī)律。

（4）新型全過程一體化的膜結(jié)晶器研究。準(zhǔn)確區(qū)分特定晶型成核、特定晶面定向快速生長、產(chǎn)品熟化粒度調(diào)控等功能區(qū)域，提升晶核誘導(dǎo)選擇性和晶體特征生長速率，減小晶體尺度分布調(diào)控停留時間和體積，實現(xiàn)全過程強化，突破現(xiàn)有膜組件需依賴釜式結(jié)晶器輔助控制的關(guān)鍵瓶頸。