羅智強(qiáng)，廖建湘

深圳市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東，深圳 518000

杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種伴X連鎖隱性遺傳的罕見神經(jīng)肌肉病。DMD的突出特征為逐漸進(jìn)展的肌無力及肌萎縮，最后完全失去運(yùn)動功能。自然病程下10歲左右失去獨(dú)走的能力，大部分20歲前后因呼吸循環(huán)功能衰竭而死亡。雖然目前對DMD無根治辦法，但疾病早期聯(lián)合治療可以明顯改善預(yù)后，延緩疾病進(jìn)展、延長獨(dú)走時間、改善心肺功能，進(jìn)而延長DMD患兒的壽命。然而，DMD患兒早期通常隱匿發(fā)病，3～5歲后才逐漸出現(xiàn)肌無力和運(yùn)動功能障礙，時常被漏診，錯過早期治療的時機(jī)。因此，疾病早期識別DMD并盡早確診、避免漏診對其預(yù)后尤為重要。本研究擬對收集的70例DMD患兒的首次至神經(jīng)?？凭驮\的原因及其轉(zhuǎn)氨酶異常特點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，以幫助臨床醫(yī)生對該病的早期識別，避免漏診或誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集于2015年1月—2019年11月在深圳市兒童醫(yī)院神經(jīng)?？谱≡旱拇_診為DMD患兒70例，所有病例均通過DMD基因、肌活檢等檢測確診為DMD。70例患兒均為男性，首次至神經(jīng)?？凭驮\年齡為0.4歲～8歲、平均年齡（3.0±1.8）歲。將上述70例DMD患兒歸為患病組。此外，收集同期兒?？平】刁w檢兒童70例，亦均為男性，年齡0.5～7.6歲、平均（2.9±1.7）歲。兩組均為男性，年齡對比亦無明顯差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 收集整理兩組外周血ALT和AST的首次就診時的檢測值，并比較兩組間的區(qū)別及特點(diǎn)。

1.2.2 分析總結(jié)患病組70例DMD患兒首次至神經(jīng)?？凭驮\的原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血ALT和AST的檢測值比較

兩組外周血ALT和AST的首次就診時的檢測值對比可見，患病組外周血ALT的檢測值顯著高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；患病組外周血AST的檢測值亦明顯高于健康組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組外周血ALT和AST的檢測值比較（IU/L）

2.2 兩組外周血ALT和AST的檢測值分布特點(diǎn)

患病組的谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶均顯著升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高多達(dá)322～411 IU/之間，即正常上限值的8.0～10.3倍；谷草轉(zhuǎn)氨酶升高多至328～423 IU/L之間，即正常上限值的8.2～10.5倍。而健康組外周血ALT和AST的檢測值均在正常范圍內(nèi)，見表2。

表2 兩組外周血ALT和AST的檢測值分布特點(diǎn)（IU/L）

2.3 患病組首次至神經(jīng)?？凭驮\原因

70例DMD患兒中，因“發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高”首次至神經(jīng)?？凭驮\的有33例，占比約47.1%，其中因入托兒所或者幼兒園常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高的有25例，8例因支氣管炎、肺炎或腹瀉病等常見病就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高而前來神經(jīng)?？凭驮\。因“發(fā)現(xiàn)肌酶升高”首次就診神經(jīng)?？频挠?5例，其中11例因病毒性上呼吸道感染、9例因胃炎、5例因疝氣、外傷等手術(shù)就診時發(fā)現(xiàn)肌酶明顯升高。因“肌無力”首次來神經(jīng)?？凭驮\的僅12例。

3 討論

DMD是一種罕見的伴X染色體連鎖的隱性遺傳性神經(jīng)肌肉病，發(fā)病率在四千分之一到五千分之一的活產(chǎn)男性嬰兒［1］。故男性患病為主，本組研究中，70例DMD患兒也均為男性。DMD是一種預(yù)后嚴(yán)重不良，以進(jìn)展性肌萎縮和肌無力為突出特點(diǎn)，其運(yùn)動功能和心肺功能等亦進(jìn)行性衰退，自然病程下10歲前后不能獨(dú)自行走、20歲前后死于心肺功能衰竭［2］。然而目前為此醫(yī)學(xué)上尚未有一種徹底治愈該病的方法。DMD是一種反復(fù)肌肉變性和壞死、肌纖維萎縮的進(jìn)展性疾病，疾病早期尚存有較多未變性壞死的肌細(xì)胞，這個時期予以激素、干細(xì)胞移植、肌肉保護(hù)劑等多種聯(lián)合治療可以保護(hù)尚未變性的肌細(xì)胞，可以明顯延緩肌肉病理進(jìn)展、延緩肌無力和肌萎縮進(jìn)展，進(jìn)而提高DMD患兒的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期壽命［3］。國外有一項(xiàng)對糖皮質(zhì)激素治療DMD的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，即使在疾病早期單用糖皮質(zhì)激素治療，都可以使DMD患兒獨(dú)走時間延長6～8年［4］。在疾病早期進(jìn)行基因治療能顯著改善預(yù)后，促進(jìn)肌肉再生、顯著減少壞死及纖維化［5］。因此，早期確診和早期干預(yù)治療是對DMD患兒的預(yù)后尤為重要。

DMD通常起病隱匿，患兒早期多沒有明顯的肌無力癥狀，如爬樓梯困難、蹲下起立困難等，部分患兒可能存在走路不穩(wěn)或者走路延遲，通常也不容易引起家長和臨床醫(yī)生的警惕，常被漏診［6］。本研究中，70例DMD患兒因肌無力首次至神經(jīng)?？凭驮\的也僅12例，占比不到五分之一，其余因兒科常見病就診或體檢偶然發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酶顯著異常而至神經(jīng)?？凭驮\，即絕大數(shù)DMD患兒早期無明顯肌無力癥狀。因此，能在疾病早期甄別出這類無典型肌無力癥狀的DMD患兒，使得他們在疾病早期被確診及接受治療，可以顯著提升總體DMD患兒群體的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期壽命。

AST和ALT是一類存在于人體細(xì)胞內(nèi)的重要的生化反應(yīng)催化酶，主要是催化氨基酸與酮酸之間氨基轉(zhuǎn)移的生化反應(yīng)。正常生理狀態(tài)下，機(jī)體細(xì)胞會漏出少量的AST和ALT，其外周血檢測值通常在40 IU/L以內(nèi)。本研究中，健康組選取的70例男性兒童的血清AST和ALT的檢測值亦均低于40 IU/L。但在病理狀態(tài)下，細(xì)胞膜失去穩(wěn)定性、細(xì)胞變性壞死，胞內(nèi)大量轉(zhuǎn)氨酶會釋放至外周血，導(dǎo)致外周血轉(zhuǎn)氨酶檢測值顯著升高。不同組織細(xì)胞因功能不同其轉(zhuǎn)氨酶含量不盡相同，在能量需求旺盛和代謝活躍的組織細(xì)胞內(nèi)含量較高，比如肝細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞等。DMD致病的分子機(jī)制是因DMD基因突變導(dǎo)致肌細(xì)胞的抗肌萎縮蛋白缺失或功能異常［7］?？辜∥s蛋白是肌細(xì)胞膜骨架蛋白重要組成部分，其作用是維護(hù)肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定和功能。肌細(xì)胞膜因主要的骨架蛋白缺失或功能異常，其膜穩(wěn)定性不能維持導(dǎo)致大量肌細(xì)胞變性、壞死，肌細(xì)胞裂解后其胞內(nèi)的AST和ALT亦被大量釋放至外周血。有文獻(xiàn)報道，DMD患兒外周血AST和ALT的檢測值顯著高于正常兒童［8］。本研究中，70例DMD患兒的外周血AST和ALT的檢測值亦顯著高于健康組，而且近半數(shù)也是因發(fā)現(xiàn)顯著升高的轉(zhuǎn)氨酶而至神經(jīng)?？凭驮\進(jìn)而被確診為DMD。賀影忠等分析97例杜氏肌營養(yǎng)不良患兒臨床血生化特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，DMD患兒ALT、AST均顯著升高達(dá)正常上限值的數(shù)倍至十余倍不等［7］。本研究中的70例DMD患兒的ALT、AST升高也多在正常上限值的數(shù)倍至十倍以上，與同行研究基本一致。

在臨床工作中，轉(zhuǎn)氨酶通常被認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷的標(biāo)志性生化指標(biāo)，其異常升高常被認(rèn)為是肝病或肝炎。因此，在未出現(xiàn)肌無力癥狀的疾病早期，DMD患兒容易被誤診為肝炎或肝病。國內(nèi)亦有不少文獻(xiàn)報道DMD患兒常被誤診為肝炎或肝?。?，9-10］?？梢?，仍舊有不少臨床醫(yī)生不能在疾病早期識別DMD，使得這部分患兒失去早期治療機(jī)會，其預(yù)后也會嚴(yán)重不良。但DMD患兒通常無病毒性肝炎的證據(jù)，而且降酶護(hù)肝治療也不能使轉(zhuǎn)氨酶有明顯下降［9］。因此，在診療工作中遇到轉(zhuǎn)氨酶升高數(shù)倍甚至十倍以上，而無病毒性肝炎、肝病等證據(jù)，或者降肝酶藥物、護(hù)肝藥物治療無效者，應(yīng)高度懷疑為DMD。

肝功能不僅是入托兒所和幼稚園體檢或兒童常規(guī)體檢的常查項(xiàng)目，也是兒童常見病住院常查項(xiàng)目。本研究中有25例是在入托兒所或入幼兒園前常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高至神經(jīng)專科就診而確診為DMD，是發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常升高的主要途徑。因此，包括基層醫(yī)院或非神經(jīng)?？圃趦?nèi)的各類醫(yī)務(wù)工作者，都有可能遇到無肌無力癥狀但轉(zhuǎn)氨酶顯著升高至數(shù)倍甚至十倍以上的患兒，而病毒性肝炎等常見病因無法解釋，這類患兒應(yīng)高度懷疑DMD，應(yīng)建議其盡早行DMD基因、肌活檢等檢查確診［11］。

綜上所述，對于轉(zhuǎn)氨酶顯著升高達(dá)數(shù)倍甚至十倍以上而無肝炎、肝病證據(jù)的男性患兒，應(yīng)高度懷疑DMD，盡快行DMD基因等檢查確診。雖然DMD目前無根治辦法，但早期治療可以明顯延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量和延長壽命。