黃小紅 胡家光 莫?jiǎng)倭?張 鵬 覃 川 李敏基 蔣忠勝

廣西柳州市人民醫(yī)院感染病科二病區(qū) 545006

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病(Talaromycosis marneffei,TSM)，是由馬爾尼菲藍(lán)狀菌(Talaromyces marneffei,TM)感染人體所引起的一種侵襲性真菌病，可分為局限型及播散型兩種，臨床中多表現(xiàn)為播散型馬爾尼菲藍(lán)狀菌病[1]，東南亞及我國(guó)南部為T(mén)SM的高發(fā)地區(qū)，如泰國(guó)、越南以及中國(guó)的廣東、廣西、臺(tái)灣等地。TM是藍(lán)狀菌屬中唯一的溫度依賴型雙相菌，是一種條件致病菌性真菌，主要攻擊免疫受損患者的單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，故TSM主要發(fā)生在免疫受損和缺陷人群中，以AIDS患者較為多見(jiàn)，是AIDS患者常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一[2]，近年來(lái)，隨著AIDS的流行，TSM的發(fā)病率也在不斷上升，目前，TSM已經(jīng)成為AIDS患者最為重要的死亡原因之一，僅次于肺結(jié)核、隱球菌性腦膜炎[3]，為此，加強(qiáng)早期診斷和治療顯得尤為重要。現(xiàn)階段，臨床針對(duì)AIDS合并TSM多予兩性霉素B進(jìn)行治療，且其療效得到有效肯定，但長(zhǎng)期實(shí)踐證實(shí)，兩性霉素B可增加患者肝腎功能損傷、骨髓抑制以及低血鉀等并發(fā)癥發(fā)生率，進(jìn)而導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限[4]?，F(xiàn)收集我院感染性疾病科收治的137例AIDS合并TSM患者的臨床資料，探討伏立康唑與兩性霉素B治療AIDS合并TSM的療效和價(jià)值，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2014年1月—2019年1月就診于我院的AIDS并TSM的137例患者進(jìn)行分組。其中，A組75例，男55例，女20例，年齡13～73歲，平均年齡(49.76±14.44)歲，病程7～32d，平均病程(15.35±5.12)d;平均CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)(21.06±4.97)個(gè)/μl。B組62例，男47例，女15例，年齡25～79歲，平均年齡(45.03±14.24)歲，病程5～38d，平均病程(14.21±7.05)d;平均CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)(21.12±4.83)個(gè)/μl。兩組性別、年齡、CD4水平等一般資料對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《艾滋病診療指南(2011版)》標(biāo)準(zhǔn)[5]，所有病例均經(jīng)過(guò)柳州市疾病預(yù)防控制中心(CDC)確證為HIV感染。TSM診斷以血(或骨髓)培養(yǎng)或組織病理發(fā)現(xiàn)藍(lán)狀菌(TM) 為金標(biāo)準(zhǔn)。本次觀察患者知情同意并簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神障礙患者，合并心腦血管病患者，其他感染性疾病患者，合并糖尿病等患者。

1.2 方法 患者入院后由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員對(duì)其體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同時(shí)加強(qiáng)日常營(yíng)養(yǎng)支持。A組：選用伏立康唑(珠海億邦制藥股份有限公司，50mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058964)進(jìn)行靜滴或口服治療，首次給藥給予負(fù)荷劑量，即按照6mg/kg使用，確保需要濃度在給藥第1天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，后續(xù)可以按照4mg/kg，間隔12h一次維持給藥，以1周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥2個(gè)療程。B組：采用兩性霉素B(華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，25mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020285)靜滴治療，首次劑量以1～5mg/次或按體重0.02～0.1mg/kg進(jìn)行靜脈滴注，此后可以根據(jù)患者耐受情況以及病情變化度每日或隔日增添劑量，但最大劑量不超過(guò)0.6～0.7mg/kg，以1周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥2個(gè)療程。所有患者均在完成初始治療后予伊曲康唑 0.2g/d(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，0.1g，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20090185)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。輔助治療：肝腎功能異常、貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、低蛋白血癥和電解質(zhì)失衡等予以相關(guān)對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組血常規(guī)及肝功能、腎功能指標(biāo)：于患者治療前后檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb)、總膽紅素(TBil)以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)等。(2)兩組療效對(duì)比，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：癥狀、體征改善或恢復(fù)正常，CT檢查檢查顯示肺部浸潤(rùn)炎癥消失；有效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，CT檢查顯示浸潤(rùn)炎癥明顯減少；無(wú)效：上述癥狀無(wú)改善或病情惡化、死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組血常規(guī)對(duì)比 兩組治療前均存在骨髓抑制，WBC、PLT和Hb不同程度下降，對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05)；兩組治療后WBC、PLT和Hb較治療前明顯提高(P<0.05)，且A組WBC、PLT和Hb水平高于B組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血常規(guī)對(duì)比

2.2 兩組肝功能對(duì)比 兩組治療前TBil、ALT和AST水平對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05)；兩組治療后TBil、ALT和AST水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且A組TBil、ALT和AST水平顯著低于B組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能對(duì)比

2.3 兩組腎功能對(duì)比 兩組治療前Scr水平對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后A組Scr低于B組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組Scr對(duì)比

2.4 兩組療效對(duì)比 兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組療效對(duì)比[n(%)]

3 討論

AIDS是一種較為特殊的傳染病，其潛伏期長(zhǎng)，傳染性強(qiáng)且危害性較大。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2011—2017年，AIDS新增病例在3.7萬(wàn)左右，增長(zhǎng)率高達(dá)179.68%，2017年全年因AIDS死亡的病例在1.5萬(wàn)左右，對(duì)患者身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。一般情況下，患者感染HIV后，往往需要經(jīng)過(guò)數(shù)年才會(huì)發(fā)展至艾滋病期，隨著HIV感染時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的免疫力也逐漸下降，進(jìn)而出現(xiàn)多種機(jī)會(huì)性感染，包括結(jié)核病、帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒性腸炎、肺孢子菌肺炎和隱球菌性腦膜炎等，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[6-8]。TSM是AIDS中較為常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一，其好發(fā)于東南亞地區(qū)，尤其以泰國(guó)(北部)發(fā)病率最高，在中國(guó)以兩廣地區(qū)為高發(fā)區(qū)(廣西、廣東)，其發(fā)生和免疫力降低有直接關(guān)系，AIDS合并播散性TSM患者未經(jīng)抗真菌治療，短期內(nèi)病死率非常高[9-11],故早期診斷和治療可降低其死亡率,本次研究針對(duì)伏立康唑和兩性霉素B在治療AIDS并TSM的價(jià)值中展開(kāi)分析。

本次研究發(fā)現(xiàn)，采用伏立康唑治療相較于兩性霉素B，其對(duì)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白的改善效果更好。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TM感染可導(dǎo)致機(jī)體外周血WBC、PLT和紅細(xì)胞數(shù)目減少[12]。由此可見(jiàn)，上述血常規(guī)指標(biāo)對(duì)于早期判定AIDS并TSM嚴(yán)重程度有一定的關(guān)系，而同樣其變化也能有效的證實(shí)藥物治療的有效性情況。既往李英等學(xué)者[13]針對(duì)861例AIDS并TSM患者展開(kāi)臨床分析發(fā)現(xiàn)，患者感染TM后白細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)明顯下降，白蛋白減少，而對(duì)比兩組肝腎功能發(fā)現(xiàn)，以伏立康唑治療其效果明顯優(yōu)于兩性霉素B。究其原因，伏立康唑是一種唑類抗真菌藥，其藥理作用主要是通過(guò)抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，進(jìn)而抑制麥角甾醇的生物合成[14-15]，臨床學(xué)者對(duì)其進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑具有極高的廣譜抗真菌作用。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑最低抑菌濃度值和其療效存在極大的關(guān)系，但臨床實(shí)驗(yàn)中結(jié)果顯示上述結(jié)果并未存在一定的相關(guān)性[16-17]。兩性霉素B是一種多烯類抗真菌藥物，有較強(qiáng)的抑制真菌作用，但大量研究發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B毒性較大，患者用藥后可出現(xiàn)多種毒副反應(yīng)，包括發(fā)熱、頭痛、食欲不振以及惡心嘔吐等，進(jìn)而導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。本次研究中，患者均存在不同程度肝腎功能異常以及外周血細(xì)胞減少，而上述指標(biāo)中，TBil是直接膽紅素和間接膽紅素的總和，同樣也是測(cè)定肝膽功能的主要指標(biāo)，而TBil指標(biāo)異?；蛘系K均可導(dǎo)致膽紅素在血液中聚集，進(jìn)而出現(xiàn)黃疸。ALT多存在于肝臟、心臟和骨骼肌細(xì)胞中，一般情況下，當(dāng)肝細(xì)胞或部分組織損傷后，會(huì)增加血液中ALT濃度，其中1%的肝細(xì)胞損傷可增加1倍的ALT濃度。為此，臨床將ALT作為肝細(xì)胞受損程度的主要指標(biāo)。AST廣泛存在于機(jī)體組織中，其水平高低可直接反應(yīng)心肌、肝和腎組織的損傷程度，其原理主要為肝細(xì)胞損傷死亡，m-AST至線粒體進(jìn)行釋放，進(jìn)而增加血清AST含量。Scr是人體肌肉代謝的主要產(chǎn)物，是目前臨床檢測(cè)腎功能的常用指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體腎組織出現(xiàn)損傷或腎小球?yàn)V過(guò)功能減退時(shí)，會(huì)增加Scr含量。本次研究中，經(jīng)伏立康唑治療，患者肝腎功能和血液指標(biāo)明顯改善，進(jìn)一步說(shuō)明伏立康唑的作用值得肯定。

本次研究發(fā)現(xiàn)，采用伏立康唑治療AIDS并發(fā)TSM其總有效率可達(dá)89.33%，而兩性霉素B為90.32%，兩組療效對(duì)比基本無(wú)差異性。對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析A組療效更好主要和伏立康唑的作用機(jī)制有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，伏立康唑的主要作用為抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，進(jìn)而阻斷生物合成，而口服藥物后其血藥濃度可在1～2h內(nèi)達(dá)到峰值[14]。從其機(jī)制看，伏立康唑具有起效快的特點(diǎn)。而兩性霉素B具有較高的毒副作用，患者在用藥后會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致其療效受限。相比之下伏立康唑的治療安全性更高。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[18-20]，伏立康唑?qū)︸R爾尼菲藍(lán)狀菌病的治療有較滿意效果，而且患者容易耐受。既往魏金瑛等[21]以伏立康唑治療播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病發(fā)現(xiàn)，治療期間未發(fā)生明顯毒副反應(yīng)，具有良好的遠(yuǎn)期和近期療效且安全性較高。與本次研究相符，表明伏立康唑相較于兩性霉素B在治療AIDS合并TSM中具有良好的效果和安全性。

綜上所述，伏立康唑和兩性霉素B治療AIDS合并TSM療效確切, 但伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生概率較低, 對(duì)于有骨髓抑制或肝腎功能損害而不能耐受兩性霉素B的患者，伏立康唑可代替兩性霉素B，其在安全性方面更具優(yōu)勢(shì)，值得推廣。